NEoadjuvantti Olaparib Combination OvArian Cancer Targeted Study (NEOCATS)

Sisällön kriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa, joka on hankittu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
2. Histologisesti todistettu korkea-asteinen seroottinen munasarja-/munaputkisyöpä tai primaarinen vatsakalvosyöpä.
3. Aiemmin kemoterapiaa käyttämätön korkea-asteisen seroosin munasarja-/munaputkisyövän tai primaarisen vatsakalvon syövän hoitoon.
4. FIGO-vaiheen IVA/B-sairaus ei sovellu primaariseen debulking-leikkaukseen, mutta sillä on aikomus edetä välileikkaukseen, jos hoitovaste on osoitettu
5. Potilailla on oltava sairaus, josta voidaan ottaa ennen leikkausta seulontabiopsiat muiden translaation päätepisteiden varalta, tai riittävästi arkistokudosta muita translaation päätepisteitä varten, mukaan lukien HRR-polun testaus.
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa tietokonetomografialla (CT) (tai magneettikuvauksella [MRI], jossa TT on vasta-aiheinen) ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin RECIST 1.1:n mukaisesti. Perustason skannaus on tehtävä 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
7. Ikä ≥18 vuotta.
8. Kehon paino > 30 kg
9. ECOG-suorituskykytila ​​0-1 7 päivän sisällä tutkimukseen rekisteröitymisestä.
10. Elinajanodote > 4 kuukautta.

11. Normaali elinten ja luuytimen toiminta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien:

    1. Verihiutaleet ≥100x109/l
    2. Hemoglobiini ≥10 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
    3. ANC ≥ 1,5 x 109/l
    4. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN), ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä
    5. AST (SGOT) & ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5 × ULN
    6. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥51 ml/min käyttäen Cockroft-Gault-yhtälöä tai 24 tunnin virtsatestin perusteella

12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman miespuolisen kumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään vähintään yhtä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta lähtien, koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 6 kuukautta sen jälkeen. viimeinen olaparibi-annos vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen ja vähintään 90 päivää viimeisestä durvalumabiannoksesta, tai heidän on pidättäydyttävä kokonaan/todella kaikista sukupuoliyhteistä näiden ajanjaksojen aikana.

    Naispotilaan steriloimattomien mieskumppanien on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajan.

    Ehkäisyhoidon lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen huumehoidon ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

13. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

    1. Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    2. Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    3. säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    4. kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen
    5. kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
14. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
15. Koehenkilön halukkuus ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, tutkimusbiopsioita, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusmenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnetut ituradan BRCA1/2-mutaation kantajat tai tunnetut somaattiseen BRCA1/2-mutaatioon liittyvät HGSOC (ennen seulontaa)
2. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kolmoisyhdistelmä (olaparibi, durvalumabi, bevasitsumabi).
3. Minkä tahansa muun syövän vastaisen hoidon, mukaan lukien systeeminen, kohdennettu, immunoterapia, hormonaalinen, biologinen, kemoterapia, muiden uusien aineiden tai tutkimusaineiden käyttö 4 viikon sisällä rekisteröinnistä.
4. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella 4 viikon sisällä rekisteröinnistä
5. Aikaisempi hoito immuunijärjestelmän tarkastuspisteen estäjillä, mukaan lukien durvalumabitutkimus hoitohaaroista riippumatta
6. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
7. Aiemmin saanut PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4-kohdennettua hoitoa tähän syöpädiagnoosiin tai mihin tahansa muuhun syöpädiagnoosiin viimeisen viiden vuoden aikana.

8. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-lääkettä:

   1. Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen.
   2. Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava ratkaistu kokonaan tai lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa.
   3. Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää AE:tä tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:tä aiemman immunoterapian aikana. HUOMAUTUS: Potilaat, joiden endokriininen AE on ≤ asteen 2, saavat ilmoittautua, jos he saavat vakaata korvaushoitoa ja ovat oireettomia.
   4. Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, ei ole kokenut haitallisen taudin uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä.
9. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, duktaalinen rintasyöpä in situ, vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä tai muut kiinteät kasvaimet (ilman luuytimen vaikutusta) parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoteen.
10. Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkean resoluution tietokonetomografialla (HRCT) skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
11. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
12. Lepo-EKG, joka osoittaa hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydänsairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >470 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
13. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein).

14. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus (NCI CTCAE luokka ≥2) aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

    1. Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti sponsorin kanssa neuvoteltuaan.
    2. Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta, kun asiasta on neuvoteltu sponsorin kanssa.
15. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
16. Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
17. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
18. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
19. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
20. Potilaat, joilla on vasta-aihe bevasitsumabin käytölle, mukaan lukien havaittu perforaation ja hallitsemattoman verenvuoto- tai hyytymishäiriön riski, potilaat, joilla on tällä hetkellä suolitukoksen merkkejä ja/tai oireita tai merkkejä ja/tai suolitukoksen oireita 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
21. Tunnettujen vahvojen sytokromi P450 (CYP) 3A (CYP3A) estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapresiini, telapresiinifl-estäjät, esim. CYP3A-proviiri) samanaikainen käyttö erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaisten CYP3A-induktorien (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidille tai fenobarbitaalimaalille 3 viikkoa muille aineille. Katso täydelliset tiedot taulukosta 3
22. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
23. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisilla (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet) potilailla on oltava havaitsematon virologia. Aktiivinen tuberkuloosiinfektio (kliininen arviointi, johon voi sisältyä kliininen historia, fyysinen tutkimus ja röntgenlöydökset tai paikallisen käytännön mukainen tuberkuloositestaus) ei ole sallittu.
24. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (eli hepatiitti B tai C). Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) määritellään tunnetun positiivisen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tuloksen perusteella. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
25. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen.
26. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista

27. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], keliakia, ärtyvä suolistosairaus tai muut vakavat maha-suolikanavan krooniset sairaudet, joihin liittyy ripuli, systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti , nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]) viimeisen 3 vuoden aikana ennen hoidon aloittamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen) ja vakaa hormonikorvaushoidossa
    3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    4. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuksen sponsorin kanssa kuultuaan
    5. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla

28. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio)
    2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
29. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja joka tutkijan harkinnan mukaan tekisi koehenkilöstä sopimattoman pääsyn tähän tutkimukseen.
30. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.