NEoadjuvantní Olaparib Combination Ovarial Cancer Targeted Study (NEOCATS)

Kritéria zahrnutí:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
2. Histologicky prokázaná serózní rakovina vaječníků/ vejcovodů vysokého stupně nebo primární peritoneální karcinom.
3. Chemoterapie naivní pro vysoký stupeň serózního karcinomu vaječníků/vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu.
4. Fáze FIGO IVA/B onemocnění není vhodné pro primární operaci debulkingu, ale musí mít záměr přistoupit k intervalovému chirurgickému debulkingu, pokud se prokáže odpověď na léčbu
5. Pacienti musí mít onemocnění přístupné předoperačním screeningovým biopsiím pro další translační koncové body nebo dostupnost dostatečné archivní tkáně pro další translační koncové body včetně testování HRR dráhy.
6. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) (nebo zobrazení magnetickou rezonancí [MRI], kde je CT kontraindikováno) a je vhodná pro opakované hodnocení podle RECIST 1.1. Základní sken musí být získán do 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
7. Věk ≥18 let.
8. Tělesná hmotnost >30 kg
9. Stav výkonnosti ECOG 0-1 do 7 dnů od registrace ke studiu.
10. Předpokládaná délka života > 4 měsíce.

11. Normální funkce orgánů a kostní dřeně během 14 dnů před první dávkou, včetně:

    1. Krevní destičky ≥100x109/l
    2. Hemoglobin ≥10 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
    3. ANC ≥ 1,5 X 109/L
    4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem
    5. AST (SGOT) & ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 × ULN
    6. Odhadovaná clearance kreatininu ≥51 ml/min pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči

12. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s používáním alespoň 1 přijatelné metody antikoncepce od okamžiku podpisu informovaného souhlasu, po celou dobu užívání studijní léčby a po dobu alespoň 6 měsíců poté. poslední dávku olaparibu po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu a nejméně 90 dnů od poslední dávky durvalumabu, nebo se musí během těchto časových období zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku.

    Nesterilizovaní mužští partneři pacientky musí během tohoto období používat mužský kondom a spermicid.

    Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání drog je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce.

13. Postmenopauza nebo prokázaný stav mimo plodnost u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako:

    1. Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
    2. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    3. radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
    4. chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    5. chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
14. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
15. Ochota a schopnost subjektu dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, biopsie studie, laboratorní testy a další postupy studie.

Kritéria vyloučení:

1. Známí přenašeči zárodečné mutace BRCA1/2 nebo HGSOC související se známou somatickou mutací BRCA1/2 (před screeningem)
2. Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako Triplet Kombinace (olaparib, durvalumab, bevacizumab).
3. Použití jakékoli jiné protinádorové terapie včetně systémové, cílené, imunoterapie, hormonální, biologické, chemoterapie, jiných nových látek nebo zkoumaných látek do 4 týdnů od registrace.
4. Účast na dalším klinickém hodnocení s hodnoceným přípravkem do 4 týdnů od registrace
5. Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu imunity, včetně studie s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve
6. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
7. Dříve dostával PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4 cílenou terapii pro tuto diagnózu rakoviny nebo jakoukoli jinou diagnózu rakoviny v posledních 5 letech.

8. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4:

   1. Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
   2. Všechny AE při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
   3. Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.
   4. Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
9. Jiná malignita za posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu prsu in situ, stádia 1, karcinomu endometria 1. stupně nebo jiných solidních nádorů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
10. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
11. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace
12. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 470 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
13. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut).

14. Jakákoli nevyřešená toxicita (stupeň NCI CTCAE ≥2) z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

    1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se sponzorem.
    2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž nelze důvodně očekávat, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se zadavatelem.
15. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
16. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
17. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
18. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
19. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
20. Pacienti s kontraindikací užívání bevacizumabu včetně domnělého rizika perforace a nekontrolovaného krvácení nebo poruchy srážlivosti, pacienti se současnými známkami a/nebo příznaky střevní obstrukce nebo známkami a/nebo příznaky střevní obstrukce během 28 dnů před zařazením do studie.
21. Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu P450 (CYP) 3A (CYP3A) (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy posílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silný inhibitor CYP3A (např. profloxacin erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné látky. Úplné podrobnosti naleznete v tabulce 3
22. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
23. Anamnéza aktivní primární imunodeficience. Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) musí mít nedetekovatelnou virologii. Aktivní tuberkulózní infekce (klinické vyšetření, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí) není povoleno.
24. Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C). Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
25. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
26. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před zápisem

27. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], celiakie, onemocnění dráždivého tračníku nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s průjmem, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba , revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]) během posledních 3 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) a stabilní na hormonální substituční terapii
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se zadavatelem studie
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

28. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou zařazení. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření).
29. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.
30. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný pro účast ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.