NEoadjuvans Olaparib kombination ovariecancer målrettet undersøgelse (NEOCATS)

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
2. Histologisk dokumenteret højkvalitets serøs ovarie-/æggeleder eller primær peritoneal cancer.
3. Kemoterapi naiv for højkvalitets serøs ovarie-/æggeleder eller primær peritoneal cancer.
4. FIGO Stage IVA/B sygdom er ikke egnet til primær debulking kirurgi, men skal have intentionen om at gå videre til interval kirurgisk debulking, hvis behandlingsrespons er påvist
5. Patienter skal have en sygdom, der er modtagelig for præoperative screeningsbiopsier for yderligere translationelle endepunkter eller tilgængelighed af tilstrækkeligt arkivvæv til yderligere translationelle endepunkter, herunder HRR pathway-testning.
6. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT) (eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], hvor CT er kontraindiceret) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til RECIST 1.1. Baseline-scanningen skal foretages inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
7. Alder ≥18 år.
8. Kropsvægt >30 kg
9. ECOG præstationsstatus 0-1 inden for 7 dage efter studieregistrering.
10. Forventet levetid på > 4 måneder.

11. Normal organ- og knoglemarvsfunktion inden for 14 dage før første dosis, herunder:

    1. Blodplader ≥100x109/L
    2. Hæmoglobin ≥10 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
    3. ANC ≥ 1,5 X 109/L
    4. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom
    5. AST (SGOT) & ALT (SGPT) ≤2,5×ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤5×ULN
    6. Estimeret kreatininclearance ≥51 ml/min ved hjælp af Cockroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest

12. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge mindst 1 acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke, gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter. sidste dosis af olaparib, i mindst 6 måneder efter sidste dosis af Bevacizumab, og mindst 90 dage fra den sidste dosis af durvalumab, eller de skal helt/reelt afholde sig fra enhver form for samleje i disse tidsperioder.

    Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient skal bruge mandligt kondom plus spermicid i hele denne periode.

    Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele lægemiddelbehandlingens varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.

13. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som:

    1. Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
    2. Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år
    3. strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
    4. kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
    5. kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
14. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
15. Forsøgspersonens vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, undersøgelsesbiopsier, laboratorieprøver og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendte kimlinje-BRCA1/2-mutationsbærere eller kendte somatisk BRCA1/2-mutationsassocierede HGSOC (før screening)
2. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som triplet-kombinationen (olaparib, durvalumab, bevacizumab).
3. Brug af enhver anden anti-cancerterapi, herunder systemisk, målrettet, immunterapi, hormonel, biologisk, kemoterapi, andre nye midler eller forsøgsmidler inden for 4 uger efter registrering.
4. Deltagelse i et andet klinisk forsøg med et forsøgsprodukt inden for 4 uger efter registrering
5. Tidligere behandling med en immuncheckpoint-hæmmer, inklusive durvalumab-undersøgelse uanset behandlingsarmtildeling
6. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
7. Har tidligere modtaget en PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4 målrettet behandling for denne cancerdiagnose eller enhver anden cancerdiagnose inden for de sidste 5 år.

8. Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

   1. Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
   2. Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.
   3. Må ikke have oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
   4. Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke aktuelt kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
9. Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt brystcarcinom in situ, stadium 1, endometriekarcinom grad 1 eller andre solide tumorer (uden involvering af knoglemarv) kurativt behandlet uden tegn på sygdom i ≥5 år.
10. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på High Resolution Computed Tomography (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
11. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og patienter med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
12. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >470 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt langt QT-syndrom.
13. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum).

14. Enhver uafklaret toksicitet (NCI CTCAE grad ≥2) fra tidligere anticancerbehandling, med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

    1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med sponsor.
    2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med sponsor.
15. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
16. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
17. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
18. Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
19. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
20. Patienter med kontraindikation til brugen af ​​Bevacizumab, herunder opfattet risiko for perforation og ukontrolleret blødning eller koagulationsforstyrrelse, patienter med aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion eller tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion inden for 28 dage før studieindskrivning.
21. Samtidig brug af kendte stærke cytokrom P450 (CYP) 3A (CYP3A) hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telapreCYx, telaprevirs, P3 eller A moderate CYP3) , erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger. Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital land 3 uger for andre midler. Se venligst Tabel 3 for alle detaljer
22. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
23. Anamnese med aktiv primær immundefekt. Human immundefekt virus (HIV) positive (positive HIV 1/2 antistoffer) patienter skal have upåviselig virologi. Aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser, eller tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis) er ikke tilladt.
24. Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C). Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
25. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
26. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før tilmelding

27. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], cøliaki, irritabel tarmsygdom eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom , reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]) inden for de seneste 3 år forud for behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) og stabil på hormonsubstitutionsterapi
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk behandling
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med studiesponsoren
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene

28. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af tilmelding. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. præmedicinering til CT-scanning).
29. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigators vurdering ville gøre forsøgspersonen uegnet til adgang ind i denne undersøgelse.
30. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.