NEoadjuvant Olaparib Kombinasjon OvArian Cancer Målrettet studie (NEOCATS)

Inkluderingskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra pasienten/juridisk representant før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
2. Histologisk påvist høygradig serøs ovarie-/eggleder eller primær peritonealkreft.
3. Kjemoterapi naiv for serøs ovarie-/eggleder av høy grad eller primær bukhinnekreft.
4. FIGO Stage IVA/B-sykdom er ikke egnet for primær debulking-kirurgi, men må ha til hensikt å fortsette til intervallkirurgisk debulking hvis behandlingsrespons er påvist
5. Pasienter må ha sykdom som kan preoperative screeningbiopsier for ytterligere translasjonsendepunkter eller tilgjengelighet av tilstrekkelig arkivvev for ytterligere translasjonsendepunkter, inkludert HRR-banetesting.
6. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved computertomografi (CT) (eller magnetisk resonanstomografi [MRI] der CT er kontraindisert) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST 1.1. Baseline-skanningen må oppnås innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
7. Alder ≥18 år.
8. Kroppsvekt >30 kg
9. ECOG ytelsesstatus 0-1 innen 7 dager etter studieregistrering.
10. Forventet levealder på > 4 måneder.

11. Normal organ- og benmargfunksjon innen 14 dager før første dose, inkludert:

    1. Blodplater ≥100x109/L
    2. Hemoglobin ≥10 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
    3. ANC ≥ 1,5 X 109/L
    4. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) med mindre det skyldes Gilberts syndrom
    5. AST (SGOT) & ALT (SGPT) ≤2,5×ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤5×ULN
    6. Estimert kreatininclearance ≥51 ml/min ved bruk av Cockroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urintest

12. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må samtykke i å bruke minst 1 akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke, gjennom hele perioden med studiebehandling og i minst 6 måneder etter siste dose av olaparib, i minst 6 måneder etter siste dose av Bevacizumab, og minst 90 dager fra siste dose av durvalumab, eller de må helt/virkelig avstå fra enhver form for seksuell omgang i løpet av disse tidsperiodene.

    Ikke-steriliserte mannlige partnere til en kvinnelig pasient må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel i hele denne perioden.

    Opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele varigheten av legemiddelbehandlingen og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon.

13. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er definert som:

    1. Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
    2. Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
    3. stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
    4. kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
    5. kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
14. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
15. Subjektets vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, på studiebiopsier, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjente bakterielinje BRCA1/2 mutasjonsbærere eller kjent somatisk BRCA1/2 mutasjonsassosiert HGSOC (før screening)
2. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som triplettkombinasjonen (olaparib, durvalumab, bevacizumab).
3. Bruk av annen kreftbehandling inkludert systemisk, målrettet, immunterapi, hormonell, biologisk, kjemoterapi, andre nye midler eller undersøkelsesmidler innen 4 uker etter registrering.
4. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt innen 4 uker etter registrering
5. Tidligere behandling med en immunkontrollpunkthemmer, inkludert durvalumab-studie uavhengig av behandlingsarmtildeling
6. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
7. Tidligere mottatt PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4 målrettet behandling for denne kreftdiagnosen eller annen kreftdiagnose i løpet av de siste 5 årene.

8. Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

   1. Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
   2. Alle AE mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
   3. Må ikke ha opplevd en ≥Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi. MERK: Pasienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tillatelse til å melde seg inn hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
   4. Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
9. Annen malignitet i løpet av de siste 5 årene unntatt: tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt brystkarsinom in situ, stadium 1, endometriekarsinom grad 1, eller andre solide svulster (uten beinmargspåvirkning) kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥5 år.
10. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
11. Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
12. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >470 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom.
13. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom).

14. Eventuell uavklart toksisitet (NCI CTCAE grad ≥2) fra tidligere kreftbehandling, med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

    1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med sponsor.
    2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med sponsor.
15. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
16. Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
17. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
18. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
19. Historie med leptomeningeal karsinomatose
20. Pasienter med kontraindikasjon for bruk av Bevacizumab inkludert opplevd risiko for perforasjon og ukontrollert blødning eller koagulasjonsforstyrrelse, pasienter med aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon eller tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon innen 28 dager før studieregistrering.
21. Samtidig bruk av kjente sterke cytokrom P450 (CYP) 3A (CYP3A)-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevirP3eg i procitor, P3eg eller moderat proflocin) , erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbitalland 3 uker for andre midler. Se tabell 3 for fullstendige detaljer
22. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
23. Anamnese med aktiv primær immunsvikt. Humant immunsviktvirus (HIV) positive (positive HIV 1/2 antistoffer) pasienter må ha uoppdagbar virologi. Aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som kan inkludere klinisk historie, fysisk undersøkelse og røntgenfunn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis) er ikke tillatt.
24. Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C). Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
25. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi.
26. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før påmelding

27. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], cøliaki, irritabel tarmsykdom eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstander assosiert med diaré, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom , revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]) innen de siste 3 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
    2. Pasienter med hypotyreose (f. etter Hashimoto syndrom) og stabil på hormonbehandling
    3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk behandling
    4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med studiesponsor
    5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene

28. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før den første dosen av påmelding. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f. intraartikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f. Premedisinering ved CT-skanning).
29. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater, og etter utforskerens vurdering vil gjøre forsøkspersonen uegnet for innreise inn i denne studien.
30. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.