NEOadjuvante Olaparib Combinatie Gerichte Studie Op Eierstokkanker (NEOCATS)

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventuele lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
2. Histologisch bewezen hooggradige sereuze eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker.
3. Chemotherapie-naïef voor hooggradige sereuze eierstok-/ eileiderkanker of primaire peritoneale kanker.
4. FIGO Stadium IVA/B-ziekte niet geschikt voor primaire debulking-chirurgie, maar moet de intentie hebben om over te gaan tot intervalchirurgische debulking als behandelingsrespons wordt aangetoond
5. Patiënten moeten een ziekte hebben die vatbaar is voor preoperatieve screeningbiopten voor aanvullende translationele eindpunten of de beschikbaarheid van voldoende archiefweefsel voor aanvullende translationele eindpunten, waaronder testen van het HRR-pad.
6. Ten minste één meetbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met behulp van computertomografie (CT) (of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] waarbij CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens RECIST 1.1. De basislijnscan moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden uitgevoerd.
7. Leeftijd ≥18 jaar.
8. Lichaamsgewicht >30 kg
9. ECOG-prestatiestatus 0-1 binnen 7 dagen na onderzoeksregistratie.
10. Levensverwachting van > 4 maanden.

11. Normale orgaan- en beenmergfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, waaronder:

    1. Bloedplaatjes ≥100x109/l
    2. Hemoglobine ≥10 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
    3. ANC ≥ 1,5 X 109/L
    4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN), tenzij als gevolg van het syndroom van Gilbert
    5. AST (SGOT) & ALT (SGPT) ≤2,5×ULN, tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤5×ULN moeten zijn
    6. Geschatte creatinineklaring ≥51 ml/min met behulp van de Cockroft-Gault-vergelijking of op basis van een 24-uurs urinetest

12. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten akkoord gaan met het gebruik van ten minste één aanvaardbare anticonceptiemethode vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, gedurende de gehele periode van inname van de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 6 maanden daarna. laatste dosis olaparib, gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis Bevacizumab, en ten minste 90 dagen na de laatste dosis durvalumab, of zij moeten zich tijdens deze perioden geheel/werkelijk onthouden van enige vorm van geslachtsgemeenschap.

    Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouwelijke patiënt moeten gedurende deze periode een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken.

    Stopzetting van de anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de uitwasperiode is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

13. Postmenopauze of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na de onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

    1. Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
    2. Niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in de postmenopauze bij vrouwen onder de 50 jaar
    3. door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
    4. door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van >1 jaar sinds de laatste menstruatie
    5. chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
14. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
15. De bereidheid en het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, onderzoeksbiopsieën, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende kiemlijn-BRCA1/2-mutatiedragers of bekende somatische BRCA1/2-mutatie-geassocieerde HGSOC (vóór screening)
2. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de tripletcombinatie (olaparib, durvalumab, bevacizumab).
3. Gebruik van een andere antikankertherapie, waaronder systemische, doelgerichte, immunotherapie, hormonale, biologische, chemotherapie, andere nieuwe middelen of onderzoeksmiddelen binnen 4 weken na registratie.
4. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct binnen 4 weken na registratie
5. Eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer, inclusief onderzoek naar durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelarm
6. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.
7. Heeft in de afgelopen 5 jaar eerder een gerichte PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4-therapie ontvangen voor deze kankerdiagnose of een andere kankerdiagnose.

8. Patiënten die eerder anti-PD-1, anti PD-L1 of anti CTLA-4 hebben gekregen:

   1. Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie.
   2. Alle bijwerkingen tijdens eerdere immunotherapie moeten vóór de screening voor dit onderzoek volledig zijn verdwenen of tot de uitgangssituatie zijn hersteld.
   3. Mag geen immuungerelateerde bijwerking ≥graad 3 of een immuungerelateerde neurologische of oculaire bijwerking van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. OPMERKING: Patiënten met endocriene bijwerkingen van ≤ graad 2 mogen zich inschrijven als ze stabiel de juiste vervangingstherapie krijgen en asymptomatisch zijn.
   4. Mag geen gebruik van aanvullende immunosuppressie anders dan corticosteroïden nodig hebben gehad voor de behandeling van een bijwerking, mag geen herhaling van een bijwerking hebben ervaren bij hernieuwde blootstelling, en mag momenteel geen onderhoudsdoses van > 10 mg prednison of equivalent per dag nodig hebben.
9. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de baarmoederhals, ductaal borstcarcinoom in situ, fase 1, graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥ 5 jaar.
10. Patiënten werden als een laag medisch risico beschouwd vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, een niet-kwaadaardige systemische ziekte of een actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige epilepsiestoornis, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
11. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie zullen verstoren
12. Rust-ECG die ongecontroleerde, potentieel omkeerbare hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >470 ms, elektrolytenstoornissen, enz.) of patiënten met een aangeboren lang QT-syndroom.
13. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten).

14. Elke onopgeloste toxiciteit (NCI CTCAE-graad ≥2) als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

    1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden geëvalueerd na overleg met de sponsor.
    2. Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze zal verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de sponsor.
15. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
16. Een grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling en de patiënten moeten hersteld zijn van de eventuele gevolgen van een grote operatie.
17. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
18. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
19. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
20. Patiënten met een contra-indicatie voor het gebruik van Bevacizumab, waaronder een waargenomen risico op perforatie en ongecontroleerde bloedings- of stollingsstoornissen, patiënten met huidige tekenen en/of symptomen van darmobstructie of tekenen en/of symptomen van darmobstructie binnen 28 dagen vóór deelname aan het onderzoek.
21. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom P450 (CYP) 3A (CYP3A)-remmers (bijv. itraconazol, telithromycine, claritromycine, proteaseremmers geboost met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling bedraagt ​​2 weken. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling bedraagt ​​5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen. Raadpleeg Tabel 3 voor volledige details
22. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen vast te stellen is niet nodig. De patiënt kan vóór en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, op voorwaarde dat hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat zij hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en dat er gedurende 28 dagen sprake is van een klinisch stabiele ziekte.
23. Geschiedenis van actieve primaire immuundeficiëntie. Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) moeten een niet-detecteerbare virologie hebben. Actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die de klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen kan omvatten, of tuberculosetesten in overeenstemming met de lokale praktijk) is niet toegestaan.
24. Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C). Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat. Patiënten met een vroegere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
25. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie.
26. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving

27. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsziekten (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], coeliakie, prikkelbare darmziekte of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]) in de afgelopen 3 jaar vóór aanvang van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Patiënten met vitiligo of alopecia
    2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na het Hashimoto-syndroom) en stabiel bij hormoonsubstitutietherapie
    3. Elke chronische huidaandoening die geen systemische behandeling vereist
    4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de sponsor van het onderzoek
    5. Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden

28. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van inschrijving. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
    3. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op CT-scan).
29. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksmedicijnen kan verhogen, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren, en die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie.
30. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om aan het onderzoek deel te nemen en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.