NEoadjuvans Olaparib Kombination OvArian Cancer riktad studie (NEOCATS)

Inklusionskriterier:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
2. Histologiskt bevisad höggradig serös äggstocks-/äggledarcancer eller primär peritonealcancer.
3. Kemoterapi naiv för höggradig serös äggstocks-/äggledarcancer eller primär peritonealcancer.
4. FIGO Stage IVA/B sjukdom är inte lämplig för primär debulkingskirurgi men måste ha avsikten att gå vidare till intervallkirurgisk debulking om behandlingssvar påvisas
5. Patienter måste ha sjukdomar som är mottagliga för preoperativa screeningbiopsier för ytterligare translationella endpoints eller tillgång till tillräckligt med arkivvävnad för ytterligare translationella endpoints inklusive HRR-testväg.
6. Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT) (eller magnetisk resonanstomografi [MRT] där CT är kontraindicerat) och är lämplig för upprepad bedömning enligt RECIST 1.1. Baslinjeskanningen måste erhållas inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
7. Ålder ≥18 år.
8. Kroppsvikt >30 kg
9. ECOG prestationsstatus 0-1 inom 7 dagar efter studieregistrering.
10. Förväntad livslängd > 4 månader.

11. Normal organ- och benmärgsfunktion inom 14 dagar före första dosen, inklusive:

    1. Trombocyter ≥100x109/L
    2. Hemoglobin ≥10 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
    3. ANC ≥ 1,5 X 109/L
    4. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) såvida det inte beror på Gilberts syndrom
    5. AST (SGOT) & ALAT (SGPT) ≤2,5×ULN, såvida inte levermetastaser finns, i vilket fall de måste vara ≤5×ULN
    6. Beräknad kreatininclearance ≥51 ml/min med Cockroft-Gaults ekvation eller baserat på ett 24 timmars urintest

12. Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste gå med på att använda minst 1 acceptabel preventivmetod från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket, under hela studieperioden och i minst 6 månader efter sista dosen av olaparib, i minst 6 månader efter sista dosen av Bevacizumab, och minst 90 dagar från den sista dosen av durvalumab, eller så måste de helt/verkligen avstå från någon form av sexuellt umgänge under dessa tidsperioder.

    Icke-steriliserade manliga partner till en kvinnlig patient måste använda manlig kondom plus spermiedödande medel under hela denna period.

    Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Att inte ägna sig åt sexuell aktivitet under hela läkemedelsbehandlingen och uttvättningsperioden är en acceptabel praxis; periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla metoder för preventivmedel.

13. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1. Postmenopausal definieras som:

    1. Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
    2. Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
    3. strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
    4. kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
    5. kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
14. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
15. Försökspersonens vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, på studiebiopsier, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Uteslutningskriterier:

1. Kända BRCA1/2-mutationsbärare av könsceller eller känd somatisk BRCA1/2-mutationsassocierad HGSOC (före screening)
2. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som triplettkombinationen (olaparib, durvalumab, bevacizumab).
3. Användning av annan anticancerterapi, inklusive systemisk, målinriktad, immunterapi, hormonell, biologisk, kemoterapi, andra nya medel eller undersökningsmedel inom 4 veckor efter registrering.
4. Deltagande i ytterligare en klinisk prövning med en prövningsprodukt inom 4 veckor efter registrering
5. Tidigare behandling med en immun checkpoint-hämmare, inklusive durvalumab-studie oavsett behandlingsarmstilldelning
6. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
7. Har tidigare fått en PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4 riktad terapi för denna cancerdiagnos eller någon annan cancerdiagnos under de senaste 5 åren.

8. Patienter som tidigare har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

   1. Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
   2. Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
   3. Får inte ha upplevt en ≥Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. ANMÄRKNING: Patienter med endokrina biverkningar av ≤Grad 2 tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.
   4. Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression förutom kortikosteroider för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag.
9. Annan malignitet under de senaste 5 åren utom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt bröstkarcinom in situ, stadium 1, endometriekarcinom grad 1 eller andra solida tumörer (utan benmärgspåverkan) kurativt behandlat utan tecken på sjukdom i ≥5 år.
10. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
11. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen
12. Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >470 ms, elektrolytrubbningar etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom.
13. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum).

14. Eventuell olöst toxicitet (NCI CTCAE grad ≥2) från tidigare anticancerterapi, med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

    1. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med sponsorn.
    2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med sponsorn.
15. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
16. En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
17. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
18. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
19. Historik av leptomeningeal carcinomatosis
20. Patienter med kontraindikation för användning av Bevacizumab inklusive upplevd risk för perforation och okontrollerad blödning eller koaguleringsstörning, patienter med aktuella tecken och/eller symtom på tarmobstruktion eller tecken och/eller symtom på tarmobstruktion inom 28 dagar före studieregistreringen.
21. Samtidig användning av kända starka cytokrom P450 (CYP) 3A (CYP3A)-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare boostade med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telapreCYP3 eller A moderate CYP3) (A moderate CYP3) erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga uttvättningsperioden innan studiebehandling påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbitalland 3 veckor för andra medel. Se Tabell 3 för fullständig information
22. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
23. Historik med aktiv primär immunbrist. Humant immunbristvirus (HIV) positiva (positiva HIV 1/2 antikroppar) patienter måste ha odetekterbar virologi. Aktiv tuberkulosinfektion (klinisk utvärdering som kan inkludera klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, eller tuberkulostest i enlighet med lokal praxis) är inte tillåtet.
24. Patienter med känd aktiv hepatit (dvs hepatit B eller C). Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
25. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.
26. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före registrering

27. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], celiaki, irritabel tarmsjukdom eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd associerade med diarré, systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves sjukdom , reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]) inom de senaste 3 åren före behandlingsstart. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) och stabil på hormonbehandling
    3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk behandling
    4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studiesponsorn
    5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet

28. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av inskrivningen. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t. CT-skanning premedicinering).
29. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller kan störa tolkningen av studieresultat, och enligt utredarens bedömning skulle göra försökspersonen olämplig för inträde in i denna studie.
30. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.