Badanie ukierunkowane na leczenie nowotworu jajnika w leczeniu skojarzonym neoadjuwantem olaparybu (NEOCATS)

Kryteria włączenia:

1. Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Histologicznie potwierdzony surowiczy rak jajnika/jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości.
3. Niepoddawany wcześniej chemioterapii w przypadku surowiczego raka jajnika/jajowodu o wysokim stopniu złośliwości lub pierwotnego raka otrzewnej.
4. Choroba FIGO w stopniu IVA/B nie nadaje się do pierwotnej operacji usuwania objętości, ale musi mieć zamiar przystąpić do chirurgii interwałowej, jeśli wykazano odpowiedź na leczenie
5. Pacjenci muszą mieć chorobę kwalifikującą się do przedoperacyjnych biopsji przesiewowych pod kątem dodatkowych translacyjnych punktów końcowych lub dostępność wystarczającej ilości tkanki archiwalnej dla dodatkowych translacyjnych punktów końcowych, w tym badania szlaku HRR.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) (lub rezonansu magnetycznego [MRI], gdy CT jest przeciwwskazane) i która nadaje się do ponownej oceny zgodnie z RECIST 1.1. Wyjściowe badanie należy wykonać w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Wiek ≥18 lat.
8. Masa ciała > 30 kg
9. Stan sprawności ECOG 0-1 w ciągu 7 dni od rejestracji badania.
10. Oczekiwana długość życia > 4 miesiące.

11. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki, w tym:

    1. Płytki krwi ≥100x109/l
    2. Hemoglobina ≥10 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
    3. ANC ≥ 1,5 X 109/l
    4. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta
    5. AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5×GGN, chyba że występują przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą wynosić ≤5×GGN
    6. Szacunkowy klirens kreatyniny ≥51 ml/min za pomocą równania Cockrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu

12. Kobiety w wieku rozrodczym, aktywne seksualnie z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą zgodzić się na stosowanie co najmniej 1 akceptowalnej metody antykoncepcji od chwili podpisania świadomej zgody, przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. ostatniej dawki olaparybu, przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu i co najmniej 90 dni od ostatniej dawki durwalumabu, lub muszą całkowicie/prawdziwie powstrzymać się od wszelkich form współżycia seksualnego w tych okresach.

    Niesterylizowani partnerzy płci męskiej pacjentki muszą przez cały ten okres stosować prezerwatywę dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym.

    Zaprzestanie stosowania antykoncepcji po tym etapie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem. Dopuszczalną praktyką jest niepodjmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania leczenia odwykowego i okresu odstawienia leku; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń.

13. Okres pomenopauzalny lub dowód, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę w przypadku kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia objętego badaniem i potwierdzony przed leczeniem w 1. dniu. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

    1. Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych
    2. Poziom hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50. roku życia
    3. wycięcie jajników po napromienianiu z ostatnią miesiączką >1 rok temu
    4. Menopauza wywołana chemioterapią z odstępem > 1 roku od ostatniej miesiączki
    5. sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
14. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
15. Chęć i zdolność pacjenta do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, biopsji badawczych, testów laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wykluczenia:

1. Znani nosiciele mutacji BRCA1/2 linii zarodkowej lub HGSOC związane z mutacją somatyczną BRCA1/2 (przed badaniem przesiewowym)
2. Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kombinacji potrójnej (olaparyb, durwalumab, bewacyzumab).
3. Stosowanie jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej, w tym terapii ogólnoustrojowej, celowanej, immunoterapii, hormonalnej, biologicznej, chemioterapii, innych nowych leków lub leków badanych w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
4. Udział w kolejnym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 4 tygodni od rejestracji
5. Wcześniejsze leczenie inhibitorem punktu kontrolnego układu odpornościowego, w tym badanie durwalumabu, niezależnie od grupy leczenia
6. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
7. W ciągu ostatnich 5 lat otrzymywał wcześniej terapię celowaną PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4 w związku z tą diagnozą nowotworu lub jakąkolwiek inną diagnozą nowotworu.

8. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej anty-PD-1, anty PD-L1 lub anty CTLA-4:

   1. Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziłaby do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
   2. Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub powrócić do stanu wyjściowego przed przystąpieniem do badania przesiewowego.
   3. Podczas wcześniejszej immunoterapii nie mogło wystąpić AE o podłożu immunologicznym ≥3. stopnia lub neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia. UWAGA: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z endokrynologicznymi AE ≤ 2. stopnia, jeśli stale otrzymują odpowiednią terapię zastępczą i nie występują u nich objawy.
   4. Nie wymagano stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu AE, nie doświadczył nawrotu AE w przypadku ponownego podjęcia leczenia i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących prednizonu > 10 mg na dzień lub równoważnej dawki.
9. Inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego metodą wyleczalności raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego piersi in situ, raka endometrium w stopniu 1, stopnia 1 lub innych guzów litych (bez zajęcia szpiku kostnego) leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥5 lat.
10. Pacjenci uznani za obarczonych niskim ryzykiem medycznym ze względu na poważne, niekontrolowane schorzenie, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcję. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowaną arytmię komorową, niedawny (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.
11. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
12. Spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, według oceny badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowana objawowa arytmia, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >470 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT.
13. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 zapisów EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut).

14. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (stopień NCI CTCAE ≥2) wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

    1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji ze sponsorem.
    2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie przewiduje się zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji ze sponsorem.
15. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami sugerującymi MDS/AML.
16. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach jakiejkolwiek poważnej operacji.
17. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
18. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub upośledzić zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
19. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
20. Pacjenci z przeciwwskazaniami do stosowania bewacyzumabu, w tym postrzeganym ryzykiem perforacji i niekontrolowanego krwawienia lub zaburzeń krzepnięcia, pacjenci z obecnymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niedrożności jelit lub przedmiotowymi i podmiotami podmiotowymi niedrożności jelit w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
21. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P450 (CYP) 3A (CYP3A) (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna) , erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wymywania przed rozpoczęciem leczenia badanego wynosi 2 tygodnie. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wymywania przed rozpoczęciem leczenia badanego wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków. Pełne informacje można znaleźć w tabeli 3
22. Pacjenci z objawowymi, niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Badanie potwierdzające brak przerzutów do mózgu nie jest wymagane. Pacjent może otrzymać stałą dawkę kortykosteroidów przed badaniem i w jego trakcie, pod warunkiem że rozpoczęto leczenie co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali z tego powodu ostateczne leczenie i udokumentowano klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
23. Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności. Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) dodatni (pozytywne przeciwciała przeciwko HIV 1/2) muszą mieć niewykrywalną wirusologię. Aktywne zakażenie gruźlicą (ocena kliniczna, która może obejmować historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych lub badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką) jest niedozwolone.
24. Pacjenci ze stwierdzonym aktywnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C). Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) definiuje się na podstawie znanego dodatniego wyniku antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
26. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem

27. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], celiakia, choroba jelita drażliwego lub inne poważne przewlekłe schorzenia przewodu pokarmowego związane z biegunką, toczniem rumieniowatym układowym, zespołem sarkoidozy lub zespołem Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa , reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]) w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    1. Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) i stabilnych w trakcie hormonalnej terapii zastępczej
    3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    4. Do badania można włączyć pacjentów, u których w ciągu ostatnich 5 lat nie występowała aktywna choroba, ale wyłącznie po konsultacji ze sponsorem badania
    5. Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą

28. Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed przyjęciem pierwszej dawki. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nie przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
29. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenie medyczne lub psychiczne bądź nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza sprawią, że uczestnik nie będzie kwalifikował się do włączenia w to badanie.
30. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.