Studio mirato sul cancro ovarico in combinazione neoadiuvante con olaparib (NEOCATS)

Criteri di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Carcinoma sieroso ovarico/delle tube di Falloppio o tumore peritoneale primario istologicamente dimostrato.
3. Naïve alla chemioterapia per cancro ovarico sieroso/delle tube di Falloppio di alto grado o cancro peritoneale primario.
4. Malattia in stadio FIGO IVA/B non idonea per un intervento chirurgico di debulking primario ma deve avere l'intenzione di procedere all'intervallo di debulking chirurgico se viene dimostrata la risposta al trattamento
5. I pazienti devono avere una malattia suscettibile di biopsie di screening preoperatorio per ulteriori endpoint traslazionali o disponibilità di tessuto d'archivio sufficiente per ulteriori endpoint traslazionali, incluso il test del percorso HRR.
6. Almeno una lesione misurabile che può essere valutata accuratamente al basale mediante tomografia computerizzata (CT) (o risonanza magnetica [MRI] dove la CT è controindicata) ed è idonea per una valutazione ripetuta secondo RECIST 1.1. La scansione basale deve essere ottenuta entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
7. Età ≥18 anni.
8. Peso corporeo >30 kg
9. Performance status ECOG 0-1 entro 7 giorni dalla registrazione dello studio.
10. Aspettativa di vita > 4 mesi.

11. Funzione normale degli organi e del midollo osseo entro 14 giorni prima della prima dose, tra cui:

    1. Piastrine ≥100x109/l
    2. Emoglobina ≥ 10 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
    3. ANC ≥ 1,5 X 109/L
    4. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert
    5. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5×ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤5×ULN
    6. Clearance della creatinina stimata ≥ 51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore

12. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo accettabile dal momento della firma del consenso informato, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo ultima dose di olaparib, per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di Bevacizumab e almeno 90 giorni dall'ultima dose di durvalumab, oppure devono astenersi totalmente/veramente da qualsiasi forma di rapporto sessuale durante questi periodi di tempo.

    I partner maschi non sterilizzati di una paziente devono utilizzare il preservativo maschile più spermicida durante questo periodo.

    La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto deve essere discussa con un medico responsabile. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata del trattamento farmacologico e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite.

13. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urina o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come:

    1. Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    2. Livelli dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) nell’intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
    3. ovariectomia radioindotta con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    4. Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
    5. sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia)
14. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
15. Disponibilità e capacità del soggetto di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, le biopsie dello studio, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Portatori noti di mutazione BRCA1/2 della linea germinale o HGSOC associato a mutazione somatica BRCA1/2 nota (prima dello screening)
2. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile alla combinazione Triplet (olaparib, durvalumab, bevacizumab).
3. Utilizzo di qualsiasi altra terapia antitumorale inclusi sistemici, mirati, immunoterapia, ormonali, biologici, chemioterapia, altri nuovi agenti o agenti sperimentali entro 4 settimane dalla registrazione.
4. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale entro 4 settimane dalla registrazione
5. Precedente trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario, incluso lo studio su durvalumab, indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento
6. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
7. Ha ricevuto in precedenza una terapia mirata PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4 per questa diagnosi di cancro o qualsiasi altra diagnosi di cancro negli ultimi 5 anni.

8. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

   1. Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
   2. Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o essere risolti al basale prima dello screening per questo studio.
   3. Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con eventi avversi endocrini di ≤ Grado 2 possono essere arruolati se vengono mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
   4. Non deve aver richiesto l'uso di immunosoppressori aggiuntivi diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver sperimentato una recidiva di un evento avverso se ri-proteso e non richiedere attualmente dosi di mantenimento di > 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
9. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma mammario duttale in situ, carcinoma endometriale di stadio 1, grado 1 o altri tumori solidi (senza coinvolgimento del midollo osseo) trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni.
10. I pazienti erano considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un’infezione attiva e non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare interstiziale bilaterale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca di ottenere il consenso informato.
11. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
12. ECG a riposo che indica condizioni cardiache incontrollate e potenzialmente reversibili, a giudizio dello sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento del QTcF >470 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
13. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).

14. Qualsiasi tossicità irrisolta (grado NCI CTCAE ≥ 2) derivante da precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

    1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con lo sponsor.
    2. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sponsor.
15. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche suggestive di MDS/AML.
16. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da eventuali effetti di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
17. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
18. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
19. Storia di carcinomatosi leptomeningea
20. Pazienti con controindicazione all'uso di Bevacizumab compreso il rischio percepito di perforazione e sanguinamento incontrollato o disturbi della coagulazione, pazienti con segni e/o sintomi attuali di ostruzione intestinale o segni e/o sintomi di ostruzione intestinale entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
21. Uso concomitante di noti potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A (CYP3A) (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina , eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare il trattamento in studio è di 2 settimane. Uso concomitante di noti induttori potenti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare il trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti. Per i dettagli completi fare riferimento alla Tabella 3
22. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche incontrollate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale, a meno che non si consideri, hanno ricevuto un trattamento definitivo per questo ed evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
23. Storia di immunodeficienza primaria attiva. I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) devono avere una virologia non rilevabile. L'infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere anamnesi, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale) non è consentita.
24. Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C). Il virus dell'epatite B attivo (HBV) è definito da un risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
25. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
26. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'arruolamento

27. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa la malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], malattia celiaca, malattia dell'intestino irritabile o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea, lupus eritematoso sistemico, sindrome da sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves , artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]) negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad es. in seguito alla sindrome di Hashimoto) e stabili in terapia ormonale sostitutiva
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede un trattamento sistemico
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo aver consultato lo sponsor dello studio
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

28. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di arruolamento. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione tramite TAC).
29. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per l'inclusione in questo studio.
30. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.