Неоадъювантное комбинированное исследование с олапарибом при раке яичников (NEOCATS)

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Гистологически подтвержден серозный рак яичника/маточной трубы высокой степени злокачественности или первичный рак брюшины.
3. Ранее не применявшаяся химиотерапия при серозном раке яичников/маточных труб высокой степени злокачественности или первичном раке брюшины.
4. Болезнь стадии IVA/B по Фигу не подходит для первичной операции по уменьшению объема, но необходимо иметь намерение перейти к интервальному хирургическому уменьшению объема, если продемонстрирован ответ на лечение.
5. У пациентов должно быть заболевание, поддающееся предоперационной скрининговой биопсии для дополнительных конечных точек трансляции или наличие достаточного количества архивной ткани для дополнительных конечных точек трансляции, включая тестирование пути HRR.
6. По крайней мере, одно измеримое поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) (или магнитно-резонансной томографии [МРТ], где КТ противопоказано) и подходящее для повторной оценки в соответствии с RECIST 1.1. Базовое сканирование должно быть выполнено в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
7. Возраст ≥18 лет.
8. Масса тела >30 кг
9. Статус эффективности ECOG 0-1 в течение 7 дней с момента регистрации исследования.
10. Ожидаемая продолжительность жизни > 4 месяцев.

11. Нормальная функция органов и костного мозга в течение 14 дней до приема первой дозы, в том числе:

    1. Тромбоциты ≥100x109/л
    2. Гемоглобин ≥10 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней.
    3. АНК ≥ 1,5 X 109/л
    4. Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением синдрома Жильбера.
    5. АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤2,5×ВГН, за исключением случаев, когда имеются метастазы в печени, в этом случае они должны быть ≤5×ВГН.
    6. Расчетный клиренс креатинина ≥51 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта или на основе 24-часового анализа мочи.

12. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны дать согласие на использование как минимум 1 приемлемого метода контрацепции с момента подписания информированного согласия, на протяжении всего периода приема исследуемого лечения и в течение как минимум 6 месяцев после его окончания. последнюю дозу олапариба, в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба и как минимум 90 дней с момента последней дозы дурвалумаба, или они должны полностью/действительно воздерживаться от любой формы полового акта в течение этих периодов времени.

    Нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки в течение этого периода должны использовать мужской презерватив и спермицид.

    Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Воздержание от сексуальной активности в течение всего периода лечения наркозависимости и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью.

13. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного потенциала: отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке крови в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в первый день. Постменопауза определяется как:

    1. Аменорея в течение 1 года или более после прекращения экзогенного гормонального лечения.
    2. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин до 50 лет.
    3. радиационно-индуцированная овариэктомия при последних менструациях >1 года назад
    4. менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом более 1 года после последней менструации
    5. хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
14. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
15. Готовность и способность субъекта соблюдать запланированные посещения, планы лечения, биопсию исследования, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерии исключения:

1. Известные носители зародышевой мутации BRCA1/2 или известная соматическая мутация BRCA1/2, связанная с HGSOC (до скрининга)
2. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с тройной комбинацией (олапариб, дурвалумаб, бевацизумаб).
3. Использование любой другой противораковой терапии, включая системную, таргетную, иммунотерапию, гормональную, биологическую, химиотерапию, другие новые агенты или исследуемые агенты, в течение 4 недель с момента регистрации.
4. Участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта в течение 4 недель с момента регистрации.
5. Предыдущее лечение ингибитором иммунных контрольных точек, включая исследование дурвалумаба, независимо от назначения в группу лечения.
6. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
7. Ранее получал таргетную терапию PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4 по поводу данного диагноза рака или любого другого диагноза рака за последние 5 лет.

8. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4:

   1. Не должно быть токсичности, которая привела бы к окончательному прекращению предшествующей иммунотерапии.
   2. Все НЯ во время предшествующей иммунотерапии должны полностью разрешиться или вернуться к исходному уровню перед скринингом для данного исследования.
   3. Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени тяжести или иммунных НЯ или неврологических или глазных НЯ любой степени тяжести во время предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ <2 степени тяжести разрешается участвовать в исследовании, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.
   4. Не должно требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном применении, и в настоящее время не требуются поддерживающие дозы > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
9. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: немеланомного рака кожи, подвергнутого адекватному лечению, радикального лечения рака шейки матки in situ, протоковой карциномы молочной железы in situ, стадии 1, карциномы эндометрия 1 степени или других солидных опухолей (без поражения костного мозга). прошли консервативное лечение без признаков заболевания в течение ≥5 лет.
10. Пациенты считались низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого заболевания, доброкачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
11. Пациенты, неспособные глотать перорально принимаемые лекарства, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
12. ЭКГ покоя указывает на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по мнению исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF >470 мс, электролитные нарушения и т. д.) или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
13. Средний интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).

14. Любая неразрешенная токсичность (степень ≥2 по NCI CTCAE) от предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

    1. Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации со спонсором.
    2. Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом нет разумных оснований, могут быть включены только после консультации со спонсором.
15. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелолейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
16. Крупное хирургическое вмешательство в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны восстановиться после любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства.
17. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
18. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск развития НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
19. История лептоменингеального карциноматоза
20. Пациенты с противопоказаниями к использованию бевацизумаба, включая предполагаемый риск перфорации и неконтролируемого кровотечения или нарушения свертываемости крови, пациенты с текущими признаками и/или симптомами непроходимости кишечника или признаками и/или симптомами непроходимости кишечника в течение 28 дней до включения в исследование.
21. Одновременное применение известных сильных ингибиторов цитохрома P450 (CYP) 3A (CYP3A) (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавира, саквинавира, нелфинавира, боцепревира, телапревира) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацина). , эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период отмывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитала, энзалутамида, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, невирапина и зверобоя) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренца, модафинила). Требуемый период выведения перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов. Пожалуйста, обратитесь к Таблице 3 для получения полной информации.
22. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты как минимум за 4 недели до лечения. Пациенты с компрессией спинного мозга, если не считается, что они получили радикальное лечение по этому поводу и наличие клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
23. В анамнезе активный первичный иммунодефицит. Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2) должны иметь неопределяемую вирусологию. Активная туберкулезная инфекция (клиническая оценка, которая может включать клинический анамнез, физическое обследование и рентгенологические данные или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой) не допускается.
24. Пациенты с известным активным гепатитом (т.е. гепатитом В или С). Активный вирус гепатита B (HBV) определяется по известному положительному результату на поверхностный антиген HBV (HBsAg). К участию допускаются пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител к гепатиту B и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
25. Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, начиная с скрининга и до 90 дней после приема последней дозы монотерапии дурвалумабом.
26. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до регистрации.

27. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], целиакия, заболевание раздраженного кишечника или другие серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей, системной красной волчанкой, синдромом саркоидоза или синдромом Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнью Грейвса , ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]) в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) и стабилен на заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системного лечения.
    4. Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации со спонсором исследования.
    5. Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой

28. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация КТ).
29. Другое тяжелое острое или хроническое соматическое или психиатрическое заболевание или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают субъекта непригодным для включения в исследование. в это исследование.
30. Заключение исследователя о том, что пациент не пригоден для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.