Estudo direcionado ao câncer de ovário com combinação de neoadjuvante olaparibe (NEOCATS)

Critérios de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Histologicamente comprovado câncer de ovário / trompa de falópio seroso de alto grau ou câncer peritoneal primário.
3. Quimioterapia virgem para câncer seroso de alto grau de ovário/trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário.
4. Doença FIGO em estágio IVA/B não adequada para cirurgia de citorredução primária, mas deve ter a intenção de prosseguir para citorredução cirúrgica de intervalo se a resposta ao tratamento for demonstrada
5. Os pacientes devem ter doença passível de biópsias de triagem pré-operatória para desfechos translacionais adicionais ou disponibilidade de tecido de arquivo suficiente para desfechos translacionais adicionais, incluindo testes de via de HRR.
6. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão no início do estudo por tomografia computadorizada (TC) (ou ressonância magnética [MRI] onde a TC é contra-indicada) e é adequada para avaliação repetida conforme RECIST 1.1. A varredura inicial deve ser obtida dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
7. Idade ≥18 anos.
8. Peso corporal >30 kg
9. Status de desempenho ECOG 0-1 dentro de 7 dias após o registro do estudo.
10. Expectativa de vida > 4 meses.

11. Função normal dos órgãos e da medula óssea nos 14 dias anteriores à primeira dose, incluindo:

    1. Plaquetas ≥100x109/L
    2. Hemoglobina ≥10 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
    3. ANC ≥ 1,5 X 109/L
    4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), a menos que seja devido à síndrome de Gilbert
    5. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5×ULN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que devem ser ≤5×ULN
    6. Depuração de creatinina estimada ≥51 mL/min usando a equação de Cockroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas

12. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem concordar em usar pelo menos 1 método contraceptivo aceitável a partir do momento da assinatura do consentimento informado, durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após última dose de olaparibe, por pelo menos 6 meses após a última dose de Bevacizumabe e pelo menos 90 dias a partir da última dose de durvalumabe, ou devem abster-se total/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual durante esses períodos de tempo.

    Os parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente do sexo feminino devem usar preservativo masculino e espermicida durante todo esse período.

    A cessação do controle de natalidade após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. Não praticar atividade sexual durante todo o tratamento medicamentoso e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.

13. Pós-menopausa ou evidência de não gravidez para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1. A pós-menopausa é definida como:

    1. Amenorreia por 1 ano ou mais após interrupção de tratamentos hormonais exógenos
    2. Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
    3. ooforectomia induzida por radiação com última menstruação há >1 ano
    4. menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
    5. esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
14. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
15. Disposição e capacidade do sujeito de cumprir visitas agendadas, planos de tratamento, biópsias de estudo, testes laboratoriais e outros procedimentos de estudo.

Critérios de exclusão:

1. Portadores de mutação germinativa BRCA1/2 conhecidos ou HGSOC associado à mutação somática BRCA1/2 conhecida (antes da triagem)
2. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à combinação tripla (olaparibe, durvalumabe, bevacizumabe).
3. Uso de qualquer outra terapia anticâncer, incluindo sistêmica, direcionada, imunoterapia, hormonal, biológica, quimioterapia, outros novos agentes ou agentes investigacionais dentro de 4 semanas após o registro.
4. Participação em outro ensaio clínico com um produto experimental dentro de 4 semanas após o registro
5. Tratamento prévio com um inibidor do ponto de controle imunológico, incluindo estudo com durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento
6. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
7. Recebeu anteriormente uma terapia direcionada PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4 para este diagnóstico de câncer ou qualquer outro diagnóstico de câncer nos últimos 5 anos.

8. Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4:

   1. Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
   2. Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos até o valor basal antes da triagem para este estudo.
   3. Não deve ter experimentado um EA relacionado ao sistema imunológico ≥ Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. NOTA: Pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável na terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
   4. Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se re-desafiado e não necessitar atualmente de doses de manutenção de> 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
9. Outras doenças malignas nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal de mama in situ, estágio 1, carcinoma endometrial de grau 1 ou outros tumores sólidos (sem envolvimento da medula óssea) tratado curativamente sem evidência de doença por ≥5 anos.
10. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) exame ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção do consentimento informado.
11. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo
12. ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF >470 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.), ou pacientes com síndrome congênita do QT longo.
13. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos).

14. Qualquer toxicidade não resolvida (grau NCI CTCAE ≥2) de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

    1. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o patrocinador.
    2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o patrocinador.
15. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mieloide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
16. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
17. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue do cordão umbilical (dUCBT).
18. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que poderiam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito
19. História de carcinomatose leptomeníngea
20. Pacientes com contraindicação ao uso de Bevacizumabe, incluindo risco percebido de perfuração e sangramento não controlado ou distúrbio de coagulação, pacientes com sinais e/ou sintomas atuais de obstrução intestinal ou sinais e/ou sintomas de obstrução intestinal nos 28 dias anteriores à inscrição no estudo.
21. Uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do citocromo P450 (CYP) 3A (CYP3A) (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, ciprofloxacina , eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de eliminação necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas. Uso concomitante de indutores fortes conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderados (por exemplo, bosentano, efavirenz, modafinil). O período de eliminação necessário antes do início do tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes. Consulte a Tabela 3 para obter detalhes completos
22. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Não é necessária uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteróides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que sejam considerados como tendo recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
23. História de imunodeficiência primária ativa. Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) devem ter virologia indetectável. Infecção tuberculosa ativa (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos ou testes de tuberculose de acordo com a prática local) não é permitida.
24. Pacientes com hepatite ativa conhecida (isto é, hepatite B ou C). O vírus da hepatite B ativo (HBV) é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
25. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia.
26. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da inscrição

27. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por ex. colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], doença celíaca, doença do intestino irritável ou outras condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangeíte, doença de Graves , artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento. São exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com hipotireoidismo (ex. após síndrome de Hashimoto) e estável em terapia de reposição hormonal
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira tratamento sistêmico
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta ao patrocinador do estudo
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta

28. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de inscrição. São exceções a este critério:

    1. Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por ex. Pré-medicação para tomografia computadorizada).
29. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito impróprio para entrada neste estudo.
30. Julgamento do investigador de que o paciente é inadequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.