Étude ciblée sur le cancer de l'ovaire en association NEoadjuvant Olaparib (NEOCATS)

Critères d'intégration :

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenue du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Cancer séreux de l'ovaire/des trompes de Fallope ou du péritoine primitif de haut grade, prouvé histologiquement.
3. Naïf de chimiothérapie pour un cancer séreux de l'ovaire/des trompes de Fallope ou un cancer péritonéal primitif de haut grade.
4. Maladie FIGO de stade IVA/B ne convient pas à la chirurgie de réduction primaire, mais doit avoir l'intention de procéder à une réduction chirurgicale par intervalles si la réponse au traitement est démontrée.
5. Les patients doivent avoir une maladie se prêtant à des biopsies de dépistage préopératoires pour des paramètres de traduction supplémentaires ou à la disponibilité de suffisamment de tissus d'archives pour des paramètres de traduction supplémentaires, y compris les tests de la voie HRR.
6. Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) (ou imagerie par résonance magnétique [IRM] lorsque la TDM est contre-indiquée) et qui convient à une évaluation répétée selon RECIST 1.1. L'analyse de base doit être obtenue dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
7. Âge ≥18 ans.
8. Poids corporel > 30 kg
9. Statut de performance ECOG 0-1 dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude.
10. Espérance de vie > 4 mois.

11. Fonction normale des organes et de la moelle osseuse dans les 14 jours précédant la première dose, notamment :

    1. Plaquettes ≥100x109/L
    2. Hémoglobine ≥10 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
    3. ANC ≥ 1,5 X 109/L
    4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de syndrome de Gilbert
    5. AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 × LSN
    6. Clairance de la créatinine estimée ≥ 51 ml/min à l'aide de l'équation de Cockroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures

12. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser au moins une méthode de contraception acceptable à partir du moment de la signature du consentement éclairé, pendant toute la période de traitement à l'étude et pendant au moins 6 mois après dernière dose d'olaparib, pendant au moins 6 mois après la dernière dose de Bevacizumab et au moins 90 jours à compter de la dernière dose de durvalumab, ou ils doivent totalement/vraiment s'abstenir de toute forme de rapport sexuel pendant ces périodes.

    Les partenaires masculins non stérilisés d'une patiente doivent utiliser un préservatif masculin et un spermicide pendant toute cette période.

    L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée du traitement médicamenteux et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables.

13. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1. La postménopause est définie comme :

    1. Aménorrhéique depuis 1 an ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes
    2. Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette postménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
    3. ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
    4. ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle de plus d'un an depuis les dernières règles
    5. stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
14. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
15. Volonté et capacité du sujet à se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux biopsies de l'étude, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures d'étude.

Critères d'exclusion :

1. Porteurs connus de la mutation germinale BRCA1/2 ou mutation somatique connue BRCA1/2 associée à HGSOC (avant le dépistage)
2. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle de l'association triple (olaparib, durvalumab, bevacizumab).
3. Utilisation de toute autre thérapie anticancéreuse, y compris systémique, ciblée, immunothérapie, hormonale, biologique, chimiothérapie, autres nouveaux agents ou agents expérimentaux dans les 4 semaines suivant l'enregistrement.
4. Participation à un autre essai clinique avec un produit expérimental dans les 4 semaines suivant l'enregistrement
5. Traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, y compris l'étude sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement
6. Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
7. A déjà reçu une thérapie ciblée PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4 pour ce diagnostic de cancer ou tout autre diagnostic de cancer au cours des 5 dernières années.

8. Patients ayant déjà reçu un anti-PD-1, un anti PD-L1 ou un anti CTLA-4 :

   1. Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant conduit à l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
   2. Tous les EI survenus lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus au niveau de base avant le dépistage pour cette étude.
   3. Ne doit pas avoir présenté d'EI d'origine immunitaire ≥Grade 3 ou d'EI neurologique ou oculaire d'origine immunitaire de tout grade lors d'un traitement d'immunothérapie antérieur. REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien ≤Grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous un traitement de remplacement approprié et sont asymptomatiques.
   4. Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation, et ne pas actuellement nécessiter de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
9. Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanique correctement traité, cancer du col de l'utérus in situ traité de manière curative, carcinome canalaire du sein in situ, carcinome de l'endomètre de stade 1, grade 1 ou autres tumeurs solides (sans atteinte de la moelle osseuse) traité curativement sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans.
10. Les patients étaient considérés comme présentant un faible risque médical en raison d’un trouble médical grave et incontrôlé, d’une maladie systémique non maligne ou d’une infection active et incontrôlée. Les exemples incluent, sans toutefois s'y limiter, une arythmie ventriculaire incontrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble épileptique majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue en tomodensitométrie haute résolution (HRCT). scan ou tout trouble psychiatrique qui interdit l’obtention d’un consentement éclairé.
11. Patients incapables d'avaler un médicament administré par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
12. ECG de repos indiquant des troubles cardiaques incontrôlés et potentiellement réversibles, selon le jugement de l'investigateur (par ex. ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF > 470 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients présentant un syndrome congénital du QT long.
13. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle).

14. Toute toxicité non résolue (grade NCI CTCAE ≥2) résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

    1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation du promoteur.
    2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation du promoteur.
15. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
16. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure.
17. Greffe allogénique de moelle osseuse antérieure ou double transplantation de sang de cordon ombilical (dUCBT).
18. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui pourraient limiter le respect des exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de survenir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit
19. Antécédents de carcinose leptoméningée
20. Patients présentant une contre-indication à l'utilisation du Bevacizumab, y compris un risque perçu de perforation et de saignement incontrôlé ou de trouble de la coagulation, les patients présentant des signes et/ou symptômes actuels d'occlusion intestinale ou des signes et/ou symptômes d'occlusion intestinale dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
21. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P450 (CYP) 3A (CYP3A) (par exemple, itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir, le télaprévir) ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, ciprofloxacine). , érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 2 semaines. Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents. Veuillez vous référer au tableau 3 pour plus de détails
22. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques incontrôlées. Une analyse pour confirmer l’absence de métastases cérébrales n’est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude à condition que ceux-ci aient été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression médullaire, à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
23. Antécédents d’immunodéficience primaire active. Les patients séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2 positifs) doivent avoir une virologie indétectable. L'infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de tuberculose conformément à la pratique locale) n'est pas autorisée.
24. Patients présentant une hépatite active connue (c'est-à-dire hépatite B ou C). Le virus de l’hépatite B (VHB) actif est défini par un résultat connu positif à l’antigène de surface du VHB (AgHBs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les patients positifs aux anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
25. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
26. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'inscription

27. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou déjà documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par ex. colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], maladie coeliaque, maladie du côlon irritable ou autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, au lupus érythémateux disséminé, au syndrome de sarcoïdose ou au syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow , polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]) au cours des 3 années précédant le début du traitement. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    2. Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. suite au syndrome de Hashimoto) et stable sous traitement hormonal substitutif
    3. Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
    4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du promoteur de l'étude.
    5. Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire

28. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose d'inscription. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication au scanner).
29. Autre problème médical ou psychiatrique aigu ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'entrée. dans cette étude.
30. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.