ブルキナファソにおけるPfSPZ-LARC2ワクチンの年齢段階段階段階の安全性試験

これは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単一施設の第 1 相臨床試験です。 PfSPZ の用量は 2.0x105 で、予防接種後 12 週間に実施された異種対照ヒトマラリア感染症 (CHMI) に対して 100% のワクチン効果が得られた NIH 研究で使用された用量と同じであり、これはこれまでに記録された最高の予防効果を示しています。マラリアワクチン。 ただし、最初の成人グループでは、マラリア感染の重篤な合併症のリスクが低いマラリア経験のある成人集団におけるブレイクスルーのリスクをより厳密に評価するために、15人の参加者にこの用量の3倍である6.0x105 PfSPZが投与されます。 この高用量が成人で突破できない場合、3分の1の用量が小児で突破される可能性は低いです。

各グループは15人の参加者で構成され、10人がPfSPZ-LARC2ワクチンを受け取り、5人が生理食塩水（NS）プラセボを受け取り、各グループのワクチンとプラセボに無作為化盲検2：1割り当てられます。 研究の中核として、参加者の3つのコホートが時間差で開始され（コホート1の2グループ、その後コホート2の2グループ、その後コホート3の1グループ）、安全監視委員会（SMC）による安全性のレビューが行われます。次のコホートに進む前に忍容性を確認します。 各グループは、安全上の予防措置として、残りのコホートが開始される3日前に、ワクチン接種者2名とプラセボ接種者1名からなるパイロットグループから開始します。

コホート 1 グループ 1 (20 ～ 50 歳): 15 人の参加者に 2.0x105 PfSPZ または NS を単回注射します。

グループ 2 (20 ～ 50 歳): 15 人の参加者に 6.0x105 PfSPZ または NS を単回注射します。

コホート 2 グループ 3 (11 ～ 19 歳): 15 人の参加者に 2.0x105 PfSPZ または NS を単回注射します。

グループ 4 (6 ～ 10 歳): 15 人の参加者に 2.0x105 PfSPZ または NS を単回注射します。

コホート 3 グループ 5 (1 ～ 5 歳児): 15 人の参加者に 2.0x105 PfSPZ または NS を 4 週間ごとに 3 回注射します。

これら 3 つのコホートに加えて、乳児から構成されるオプションの 4 番目のコホートがあります。 これは、リソースが十分であり、SMC による審査で最初の 3 つのコホートからの安全性データが乳児への進行を裏付けるとみなされる場合に含まれます。

コホート 4 (任意) グループ 6 (5 ～ 11 か月児): 15 人の参加者に 2.0x105 PfSPZ または NS を単回注射します。

合計サンプルサイズ: 15 x 5 = 75 人の参加者。グループ 6 を含む場合、参加者は 90 名

SMC 会議は、コホート 1 ～ 3 の各投与後 2 週間に収集された安全性および寄生虫学のデータを検討する予定です。 特定のコホート (コホート 1 ～ 3) でワクチン株の突破感染がなく、ワクチンの忍容性が良好な場合、SMC は次のコホート (コホート 2 ～ 4) への移行を推奨することを検討するよう求められます。 ワクチン株のブレイクスルーがあった場合、SMCの推奨に基づいて治験は継続される可能性があるが、再構成された治験デザインには治験審査委員会の審査と承認が必要となる。

第 3 コホートのグループ 5、つまり上記の第 2 相試験の対象 (就学前) 集団には 3 回の投与が計画されていることに注意してください。 これらは、予期せず、2 回目または 3 回目の投与後の有害事象プロファイルが 1 回目の投与後と異なる場合に備えて含まれます。

参加者は、TBSにより寄生虫症について追跡調査され、予防接種後に要請された有害事象および要請されていない有害事象について追跡調査されます。 Pf 血液期感染をモニタリングする TBS は、7 日目 (+6 日目) から 19 日目 (+18 日目) まで 2 日おきに実行され、その後 21、24 および 29 日目 (+20、+23、+28 日目) に実行されます。 。 TBS の追跡調査に加えて、レトロスペクティブ qPCR の重要な時点でサンプルが取得されます。 科学的必要性がある場合には、遡及的 qPCR が実行されます。 ただし、最後の予防接種後 +28 日目に収集されたサンプルを使用した qPCR は、積極的な追跡調査の終了時に血液中に寄生虫が存在しないことを記録するために、すべての参加者に対して実行されます。

臨床的に必要な場合には、追加の TBS が実行されます。 これには以下が含まれます: (1) 研究参加者が発熱した場合 (成人の腋窩温 > 37.5°C [>99.5°F]、または子供の鼓膜温 > 38.0°C [>100.4°F]) マラリアを示唆する症状、または (2) 研究者が何らかの理由で迅速な評価の必要性を認識した場合。

TBS によって特定された寄生虫血症の密度はマラリア感染を示すものとみなされ、寄生虫のゲノム分析 (ワクチン株か野生型 Pf 感染かを決定するため) を可能にするサンプルが採取された後に治療されます。

要請された有害事象と要請されていない有害事象は、各予防接種後 28 日間記録され、重篤な有害事象 (SAE) は試験期間中監視されます。 臨床検査は、免疫前、ワクチン接種当日、および免疫後 1 週間および 4 週間で行われます (全血球計算、クレアチニン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニン アミノトランスフェラーゼ)。

最後の予防接種から 3 か月後と 6 か月後に、参加者の健康状態を確認するためにフォローアップ訪問が行われます。

免疫段階中の血液段階の寄生虫血症の定義: 正常に見える寄生虫を示す陽性 TBS が 2 番目のリーダーによって確認されました (最初の 2 つのリーダーの間の不一致を解決するために 3 番目のリーダーが使用されます)。

追跡調査中に TBS が陽性になった場合: 参加者が寄生虫血症を発症した場合、無症状であっても寄生虫血症が確認され次第、治療を受けます。 治療前に、遺伝子分析（必須）および培養（オプション）に適した血液サンプルが静脈穿刺によって採取されます。 治療薬はジヒドロアルテミシニン・ピペラキン（DHAP）またはアルテメテル・ルメファントリン（AL）となります。 さらに、画期的なLARC2原虫を保有していることが判明した参加者には、生殖母細胞を死滅させ、伝染を防ぐために低用量のプリマキンが単回投与される。

遺伝子分析を行って、寄生虫がワクチン株であるか野生型 (自然に獲得された) Pf 株であるかを決定します。 野生型寄生虫の場合、試験はSMCの相談なしで継続されます。 寄生虫がワクチン株である場合、スポンサーに通知され、参加者の安全を確保するために必要な措置に関して SMC と協議されます。

予防接種前の寄生虫血症の除去：この研究はマラリアに曝露された個人を対象に行われており、その中には慢性寄生虫血症を患っている可能性があるため、予防接種前に既存の寄生虫血症を除去することが重要です。 そうしないと、これらの既存の寄生虫血症が追跡調査中に再燃し、突破口を特定する能力が混乱する可能性があります。 たとえ最も感度の高い PCR が使用されたとしても、どの参加者が潜在的な感染を持っているかを判断することは不可能であるため、すべての参加者にクリアランスが適用されます。 クリアランスは、年齢/体重に合わせて用量を調整したアトバクオン・プログアニル（AP）の全治療コースと直接観察治療（DOT）を使用して行われます。 この薬剤の組み合わせは、アルテミシニン併用療法と比較して薬剤の半減期が比較的短いことに基づいて選択されます。 予防接種後の画期的な寄生虫血症の検出を薬物が妨げないように、短い半減期が必要です。 可能であれば、研究は感染レベルが低い場所または年間で実施されます。 しかし、免疫化および追跡調査中に自然に獲得した寄生虫血症が発生した場合、記載されているように、PCR に基づく遺伝子分析によって、ワクチンを構成する PfNF54 株からこれらの寄生虫を区別することが可能になります。

予防接種後 4 週間の寄生虫血症の除去: 安全対策として、すべての人は予防接種後 4 週間で再度治療を受けます。 この場合は薬物半減期の心配がないため、DHA-P または AL が使用されます。

長期追跡調査: 参加者 (またはその保護者) は、臨床的マラリアまたは原因不明の重篤な重篤な有害事象のエピソードを記録する追跡調査のために 3 か月後と 6 か月後に連絡されます。 研究チームによって特定されず、親、保護者、または参加者によって過去に報告された臨床マラリアは、陽性診断検査（TBSまたは迅速診断検査）に加え、発熱（以前に定義したとおり）に加えてマラリアと一致する症状として定義されます。 そのような人は血液塗抹標本を検査されます。