PfSPZ-LARC2-rokotteen iän vähentämisen turvallisuuskoe Burkina Fasossa

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, yhden keskuksen vaiheen 1 kliininen tutkimus. PfSPZ-annos on 2,0 x 105, sama kuin annos, jota käytettiin NIH-tutkimuksessa, joka johti 100-prosenttiseen rokotteen tehoon heterologista kontrolloitua ihmisen malariainfektiota (CHMI) vastaan, joka suoritettiin 12 viikkoa immunisoinnin jälkeen, mikä on paras suoja, joka on koskaan havaittu malariarokote. Alkuperäisessä aikuisryhmässä 15 osallistujalle annetaan kuitenkin kolme kertaa tämä annos - 6,0 x 105 PfSPZ - läpimurron riskin arvioimiseksi tiukemmin malariaa kokeneessa aikuisväestössä, jolla on alhainen malariainfektion vakavien komplikaatioiden riski. Jos tämä suuri annos ei läpäise aikuisia, on epätodennäköistä, että 3 kertaa pienempi annos läpäisee lapsia.

Kukin ryhmä koostuu 15 osallistujasta, joista 10 saa PfSPZ-LARC2-rokotteen ja 5 normaalia suolaliuosta (NS) lumelääkettä, satunnaistettu, sokkoutettu 2:1 jako rokotteen ja lumelääkkeen välillä kussakin ryhmässä. Tutkimuksen ytimenä on kolme osallistujaryhmää, jotka aloitetaan porrastetusti (2 ryhmää kohortissa 1 ja 2 ryhmää kohortissa 2 ja 1 ryhmä kohortissa 3), ja turvallisuusseurantakomitean (SMC) turvallisuusarviointi ja siedettävyys ennen seuraavaan kohorttiin siirtymistä. Jokainen ryhmä aloittaa pilottiryhmällä, jossa on 2 rokotettua ja 1 lumelääkkeen saaja, kolme päivää ennen muun kohortin aloittamista turvallisuussyistä.

Kohortti 1 Ryhmä 1 (20–50-vuotiaat): 15 osallistujaa saavat kertainjektion 2,0 x 105 PfSPZ tai NS.

Ryhmä 2 (20-50-vuotiaat): 15 osallistujaa saavat kertainjektion 6.0x105 PfSPZ tai NS.

Kohortti 2 Ryhmä 3 (11–19-vuotiaat): 15 osallistujaa saavat yhden 2,0 x 105 PfSPZ- tai NS-injektion.

Ryhmä 4 (6-10-vuotiaat): 15 osallistujaa saavat kertainjektion 2,0x105 PfSPZ tai NS.

Kohortti 3 Ryhmä 5 (1-5-vuotiaat): 15 osallistujaa saavat kolme 4 viikon välein 2,0x105 PfSPZ- tai NS-injektiota.

Näiden kolmen kohortin lisäksi on valinnainen neljäs kohortti, joka koostuu pikkulapsista. Tämä sisällytetään, jos resurssit ovat riittävät ja jos kolmen ensimmäisen kohortin turvallisuustietojen katsotaan SMC:n tarkasteltuna tukevan vauvoiksi etenemistä.

Kohortti 4 (valinnainen) Ryhmä 6 (5–11 kuukauden ikäiset): 15 osallistujaa saavat kertainjektion 2,0 x 105 PfSPZ tai NS.

Otoskoko yhteensä: 15 x 5 = 75 osallistujaa ; jos ryhmä 6 mukaan lukien, 90 osallistujaa

SMC-kokouksissa on tarkoitus tarkastella turvallisuus- ja parasitologisia tietoja, jotka on kerätty kahden viikon ajan kunkin annoksen jälkeen kohorteissa 1–3. Jos tietyssä kohortissa (kohortit 1–3) ei ole rokotekannan läpimurtoinfektioita ja jos rokote on hyvin siedetty, SMC:tä pyydetään harkitsemaan siirtymistä seuraavaan kohorttiin (kohortit 2–4). Jos rokotekantojen läpimurtoja tapahtuu, tutkimusta voidaan jatkaa SMC:n suosituksesta, mutta uudelleenjärjestetty tutkimussuunnitelma vaatii IRB-tarkastuksen ja hyväksynnän.

Huomaa, että ryhmälle 5 on suunniteltu kolme annosta kolmannessa kohortissa - edellä kuvatun vaiheen 2 tutkimuksen kohderyhmässä (esikouluikäinen). Nämä otetaan mukaan, jos haittatapahtumaprofiili toisen tai kolmannen annoksen jälkeen poikkeaa odottamatta ensimmäisen annoksen jälkeen.

Osallistujia seurataan parasitemian varalta TBS:llä ja pyydettyjen ja ei-toivottujen haittatapahtumien varalta immunisaation jälkeen. TBS Pf-verivaiheen infektioiden tarkkailemiseksi suoritetaan joka toinen päivä päivästä 7 (päivä +6) päivään 19 (päivä +18) ja sitten päivinä 21, 24 ja 29 (päivät +20, +23 ja +28) . TBS-seurannan lisäksi näytteet otetaan retrospektiivisen qPCR:n tärkeimpinä ajankohtina. Retrospektiivinen qPCR suoritetaan, jos siihen on tieteellinen tarve. Kuitenkin qPCR käyttäen näytteitä, jotka on kerätty päivänä +28 viimeisen immunisaation jälkeen, suoritetaan kaikille osallistujille sen dokumentoimiseksi, että veressä ei ole loista aktiivisen seurannan lopussa.

Ylimääräinen TBS suoritetaan, kun se on kliinisesti aiheellista. Tämä sisältää: (1) kun tutkimukseen osallistujalle kehittyy kuumetta (kainalon lämpötila aikuisilla > 37,5 °C [>99,5 °F] tai tärykalvon lämpötila lapsilla > 38,0 °C [>100,4 °F]) ja malariaan viittaavia oireita tai (2) tutkija havaitsee mistä tahansa syystä nopean arvioinnin tarpeen.

Kaikki TBS:n tunnistaman parasitemian tiheyden katsotaan osoittavan malariatartuntaa, ja ne käsitellään sen jälkeen, kun näyte on otettu loisen genomianalyysin mahdollistamiseksi (sen määrittämiseksi, onko kyseessä rokotekanta vai villityypin Pf-infektio).

Tilatut ja ei-toivotut haittatapahtumat kirjataan 28 päivän ajan jokaisen rokotuksen jälkeen, ja vakavia haittatapahtumia (SAE) seurataan koko kokeen ajan. Laboratoriokokeet tehdään ennen immunisaatiota, rokotuspäivänä ja yksi ja neljä viikkoa immunisoinnin jälkeen (täydellinen verenkuva, kreatiniini, aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi).

Kolmen ja kuuden kuukauden kuluttua viimeisen rokotuksen jälkeen tehdään seurantakäynti osallistujan terveyden varmistamiseksi.

Verivaiheen parasitemian määritelmä immunisaatiovaiheen aikana: Mikä tahansa positiivinen TBS, jossa näkyy normaaleja loisia, jonka toinen lukija on vahvistanut (kolmas lukija käytettiin ratkaisemaan kahden ensimmäisen väliset erimielisyydet).

Jos TBS muuttuu positiiviseksi seurannan aikana: Jos osallistujalle kehittyy parasitemia, hänet hoidetaan heti, kun parasitemia havaitaan, vaikka se olisi oireeton. Verinäyte, joka on riittävä geneettiseen analyysiin (pakollinen) ja viljelmään (valinnainen), otetaan laskimopunktiolla ennen hoitoa. Hoitolääkkeet ovat dihydroartemisiniini-piperakiini (DHAP) tai artemetri-lumefantriini (AL). Lisäksi jokaiselle osallistujalle, jolla on läpimurto LARC2-loinen, annetaan yksi pieni annos primakiinia kaikkien gametosyyttien tappamiseksi ja leviämisen estämiseksi.

Geneettiset analyysit suoritetaan sen määrittämiseksi, onko loinen rokotekanta vai villityyppinen (luonnollisesti hankittu) Pf-kanta. Jos kyseessä on villityyppinen loinen, koe jatkuu ilman SMC-konsultaatiota. Jos loinen on rokotekanta, sponsorille ilmoitetaan asiasta ja SMC:tä kuullaan toimenpiteistä, joita tarvitaan osallistujien turvallisuuden varmistamiseksi.

Parasitemian poistaminen ennen immunisointia: Koska tutkimus tehdään malarialle altistuneilla henkilöillä, joista joillakin voi olla krooninen loispitoisuus, on tärkeää puhdistaa kaikki olemassa olevat loiset ennen immunisointia. Muuten nämä olemassa olevat loiset voivat uusiutua seurannan aikana, mikä hämmentää kykyä tunnistaa läpimurtoja. Kaikille osallistujille suoritetaan puhdistuma, koska ei ole mahdollista määrittää, millä osallistujilla on piilevä infektio, vaikka käytettäisiin herkintä PCR:ää. Puhdistus tehdään käyttämällä täydellistä atovakoni-proguaniili (AP) hoitojaksoa, jonka annostus on sovitettu iän/kehon painon mukaan, ja käyttämällä suoraan tarkkailtavaa hoitoa (DOT). Tämä lääkeyhdistelmä valitaan lääkkeiden suhteellisen lyhyiden puoliintumisaikojen perusteella verrattuna artemisiniinin yhdistelmähoitoihin. Lyhyt puoliintumisaika tarvitaan, jotta lääke ei häiritse läpimurtoparasitemian havaitsemista immunisaation jälkeen. Mikäli mahdollista, tutkimus tehdään paikassa tai sellaisena ajanjaksona vuodesta, jolloin tartuntatasot ovat alhaiset. Kuitenkin, jos luonnollisesti hankittua parasitemiaa esiintyy immunisaation ja seurannan aikana, on mahdollista erottaa nämä loiset rokotteen sisältävästä PfNF54-kannasta PCR:ään perustuvalla geneettisellä analyysillä kuvatulla tavalla.

Parasitemian poistuminen neljä viikkoa immunisoinnin jälkeen: Turvallisuussyistä kaikkia yksilöitä käsitellään uudelleen neljä viikkoa immunisoinnin jälkeen. DHA-P:tä tai AL:ta käytetään, koska tässä tapauksessa ei ole huolta lääkkeiden puoliintumisajoista.

Pitkäaikainen seuranta: Osallistujiin (tai heidän vanhempiinsa) otetaan yhteyttä 3 kuukauden ja 6 kuukauden kuluttua seurantaa varten ja kirjataan kaikki kliinisen malarian jaksot tai selittämättömät SAE-tapahtumat. Kliininen malaria, jota tutkimusryhmä ei ole tunnistanut ja jota vanhemmat, huoltajat tai osallistujat ovat raportoineet historiallisesti, määritellään positiiviseksi diagnostiseksi testiksi (TBS tai nopea diagnostinen testi) plus kuume (kuten on määritelty aiemmin) sekä malariaan liittyvät oireet. Jokaiselle tällaiselle henkilölle otetaan verikoe.