Veiligheidsproef voor de-escalatie van leeftijd met het PfSPZ-LARC2-vaccin in Burkina Faso

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, single-center fase 1 klinische studie. De dosis PfSPZ zal 2,0 x 105 zijn, hetzelfde als de dosis die werd gebruikt in een NIH-onderzoek dat resulteerde in 100% werkzaamheid van het vaccin tegen een heterologe gecontroleerde menselijke malaria-infectie (CHMI), uitgevoerd 12 weken na immunisatie, wat de beste bescherming vertegenwoordigt die ooit is geregistreerd voor een malariavaccin. In de initiële volwassen groep zullen echter 15 deelnemers driemaal deze dosis toegediend krijgen – 6,0 x 105 PfSPZ – om het risico op een doorbraak nauwkeuriger te beoordelen in een malaria-ervaren volwassen populatie die een laag risico loopt op ernstige complicaties van een malaria-infectie. Als deze hoge dosis bij volwassenen niet doorbreekt, is het onwaarschijnlijk dat een driemaal kleinere dosis bij kinderen wel doorbreekt.

Elke groep zal bestaan ​​uit 15 deelnemers, waarvan er 10 het PfSPZ-LARC2-vaccin krijgen en 5 een placebo met een normale zoutoplossing (NS), met een gerandomiseerde, geblindeerde 2:1-toewijzing aan vaccin en placebo in elke groep. Als kern van het onderzoek zullen er drie cohorten deelnemers zijn die op gespreide wijze worden geïnitieerd (2 groepen in cohort 1, gevolgd door 2 groepen in cohort 2, gevolgd door 1 groep in cohort 3), waarbij de veiligheidsmonitoringcommissie (SMC) de veiligheid beoordeelt. en verdraagbaarheid alvorens door te gaan naar het volgende cohort. Als veiligheidsmaatregel zal elke groep drie dagen voordat de rest van het cohort begint, beginnen met een pilotgroep van twee gevaccineerden en één placeboontvanger.

Cohort 1 Groep 1 (20-50-jarigen): 15 deelnemers krijgen een enkele injectie van 2,0x105 PfSPZ of NS.

Groep 2 (20-50-jarigen): 15 deelnemers krijgen een enkele injectie van 6,0x105 PfSPZ of NS.

Cohort 2 Groep 3 (11-19-jarigen): 15 deelnemers krijgen een enkele injectie van 2,0x105 PfSPZ of NS.

Groep 4 (6-10-jarigen): 15 deelnemers krijgen een enkele injectie van 2,0x105 PfSPZ of NS.

Cohort 3 Groep 5 (1-5-jarigen): 15 deelnemers krijgen drie wekelijkse injecties van 2,0x105 PfSPZ of NS.

Naast deze drie cohorten is er optioneel een vierde cohort, bestaande uit zuigelingen. Dit zal worden opgenomen als de middelen toereikend zijn en als de veiligheidsgegevens van de eerste drie cohorten, na beoordeling door het SMC, geacht worden de voortgang naar zuigelingen te ondersteunen.

Cohort 4 (optioneel) Groep 6 (5-11 maanden oud): 15 deelnemers krijgen een enkele injectie van 2,0x105 PfSPZ of NS.

Totale steekproefomvang: 15 x 5 = 75 deelnemers; indien Groep 6 inbegrepen, 90 deelnemers

Er zullen SMC-vergaderingen worden gepland om de veiligheids- en parasitologische gegevens te beoordelen die gedurende twee weken na elke dosis in cohorten 1-3 zijn verzameld. Als er in een bepaald cohort (cohorten 1-3) geen doorbraakinfecties met vaccinstammen zijn en als het vaccin goed wordt verdragen, zal de SMC worden gevraagd om te overwegen om door te gaan naar het volgende cohort (cohorten 2-4). Als er doorbraken in vaccinstammen zijn, kan de proef op aanbeveling van de SMC worden voortgezet, maar voor de geherstructureerde proefopzet is beoordeling en goedkeuring door de IRB vereist.

Merk op dat er drie doses gepland zijn voor Groep 5 in het derde cohort – de doelgroep (voorschoolse) populatie voor het hierboven beschreven Fase 2-onderzoek. Deze zijn opgenomen voor het geval, onverwacht, het bijwerkingenprofiel na de tweede of derde dosis verschilt van na de eerste dosis.

Deelnemers worden gevolgd op parasitemie door TBS en op gevraagde en ongevraagde bijwerkingen na immunisatie. TBS ter controle op infecties in het Pf-bloedstadium zal elke twee dagen worden uitgevoerd vanaf dag 7 (dag +6) tot dag 19 (dag +18) en vervolgens op dagen 21, 24 en 29 (dagen +20, +23 en +28). . Naast de TBS-follow-up zullen er op belangrijke tijdstippen monsters worden verkregen voor retrospectieve qPCR. Retrospectieve qPCR zal worden uitgevoerd als daar een wetenschappelijke noodzaak voor is. De qPCR zal echter op alle deelnemers worden uitgevoerd met behulp van de monsters die zijn verzameld op dag +28 na de laatste immunisatie om te documenteren dat er aan het einde van de actieve follow-up geen parasiet in het bloed aanwezig is.

Indien klinisch geïndiceerd zal aanvullende TBS worden uitgevoerd. Dit omvat: (1) wanneer een onderzoeksdeelnemer koorts krijgt (okseltemperatuur bij volwassenen > 37,5°C [>99,5°F] of trommelvliestemperatuur bij kinderen van >38,0°C [>100,4°F]) en symptomen die wijzen op malaria of (2) de onderzoeker om welke reden dan ook de noodzaak van een snelle evaluatie waarneemt.

Elke dichtheid van parasitemie geïdentificeerd door TBS zal worden beschouwd als indicatief voor een malaria-infectie en zal worden behandeld nadat een monster is verkregen om genomische analyse van de parasiet mogelijk te maken (om te bepalen of het een vaccinstam of een wildtype Pf-infectie is).

Gevraagde en ongevraagde bijwerkingen zullen gedurende 28 dagen na elke immunisatie worden geregistreerd, en ernstige bijwerkingen (SAE's) zullen gedurende de hele proef worden gecontroleerd. Laboratoriumtests zullen worden uitgevoerd vóór de immunisatie, de dag van vaccinatie en één en vier weken na de immunisatie (volledig bloedbeeld, creatinine, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase).

Drie en zes maanden na de laatste immunisatie vindt er een vervolgbezoek plaats om de gezondheid van de deelnemer vast te stellen.

Definitie van parasitemie in het bloedstadium tijdens de immunisatiefase: Elke positieve TBS die normaal ogende parasieten vertoont, bevestigd door een tweede lezer (waarbij een derde lezer wordt gebruikt om meningsverschillen tussen de eerste twee op te lossen).

Als de TBS positief wordt tijdens de follow-up: Als een deelnemer parasitemie ontwikkelt, wordt deze behandeld zodra de parasitemie wordt vastgesteld, zelfs als deze asymptomatisch is. Voorafgaand aan de behandeling wordt via venapunctie een bloedmonster afgenomen dat geschikt is voor genetische analyse (vereist) en kweek (optioneel). De geneesmiddelen voor behandeling zijn dihydroartemisinine-piperaquine (DHAP) of artemether-lumefantrine (AL). Bovendien zal aan elke deelnemer waarvan is aangetoond dat hij een doorbraak LARC2-parasiet heeft, een enkele lage dosis primaquine worden toegediend om eventuele gametocyten te doden en overdracht te voorkomen.

Genetische analyses zullen worden uitgevoerd om te bepalen of de parasiet de vaccinstam is of een wildtype (natuurlijk verkregen) Pf-stam. Als het een wildtype parasiet betreft, wordt de proef voortgezet zonder overleg met het SMC. Als de parasiet een vaccinstam is, wordt de sponsor op de hoogte gebracht en wordt het SMC geraadpleegd over de maatregelen die nodig zijn om de veiligheid van de deelnemers te garanderen.

Opruiming van parasitemie vóór immunisatie: Omdat het onderzoek wordt uitgevoerd bij personen die aan malaria zijn blootgesteld, van wie sommigen mogelijk chronische parasitemie hebben, is het belangrijk om eventuele bestaande parasitemie vóór immunisatie te elimineren. Anders zouden deze reeds bestaande parasitemieën tijdens de follow-up opnieuw kunnen opduiken, waardoor het vermogen om doorbraken te identificeren verwarrend wordt. Er zal aan alle deelnemers een klaring worden gegeven, omdat het niet mogelijk is om te bepalen welke deelnemers een latente infectie hebben, zelfs als de meest gevoelige PCR wordt gebruikt. De klaring zal plaatsvinden met behulp van een volledige behandelingskuur met atovaquon-proguanil (AP), waarbij de dosering wordt aangepast aan de leeftijd/lichaamsgewicht en met behulp van direct geobserveerde behandeling (DOT). Deze geneesmiddelcombinatie wordt geselecteerd op basis van de relatief korte halfwaardetijden van de geneesmiddelen in vergelijking met combinatietherapieën met artemisinine. Er is een korte halfwaardetijd nodig zodat het geneesmiddel de detectie van eventuele doorbraakparasietmieën na immunisatie niet verstoort. Indien mogelijk wordt het onderzoek uitgevoerd op een locatie of gedurende een periode van het jaar waarin de transmissieniveaus laag zijn. Als echter tijdens de immunisatie en follow-up natuurlijk verworven parasitemie optreedt, zal het mogelijk zijn deze parasieten te onderscheiden van de PfNF54-stam waaruit het vaccin bestaat door genetische analyse op basis van PCR, zoals beschreven.

Opheffing van parasitemie vier weken na immunisatie: Uit veiligheidsoverwegingen zullen alle individuen vier weken na immunisatie opnieuw worden behandeld. Er zal DHA-P of AL worden gebruikt, omdat er in dit geval geen zorgen zijn over de halfwaardetijden van geneesmiddelen.

Langetermijnfollow-up: Na 3 en 6 maanden wordt er contact opgenomen met de deelnemers (of hun ouders) voor follow-up, waarbij eventuele episoden van klinische malaria of onverklaarde SAE's worden geregistreerd. Klinische malaria die niet door het onderzoeksteam is geïdentificeerd en die historisch door ouders, voogden of deelnemers is gerapporteerd, wordt gedefinieerd als een positieve diagnostische test (TBS of snelle diagnostische test) plus koorts (zoals eerder gedefinieerd) plus symptomen die consistent zijn met malaria. Bij zo iemand zal een bloeduitstrijkje worden onderzocht.