Aldersdeskalering sikkerhetsforsøk av PfSPZ-LARC2-vaksine i Burkina Faso

Dette er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, enkeltsenter fase 1 klinisk studie. Dosen av PfSPZ vil være 2,0x105, den samme som dosen brukt i en NIH-studie som resulterte i 100 % vaksineeffekt mot en heterolog kontrollert human malariainfeksjon (CHMI) utført 12 uker etter immunisering, som representerer den beste beskyttelsen som noen gang er registrert for en malariavaksine. I den første voksne gruppen vil imidlertid 15 deltakere bli administrert tre ganger denne dosen - 6,0x105 PfSPZ - for å vurdere risikoen for gjennombrudd strengere i en malariaerfaren voksen befolkning som har lav risiko for alvorlige komplikasjoner av malariainfeksjon. Hvis denne høye dosen ikke slår gjennom hos voksne, er det usannsynlig at en 3 ganger mindre dose vil slå gjennom hos barn.

Hver gruppe vil være sammensatt av 15 deltakere, 10 for å motta PfSPZ-LARC2-vaksine, og 5 for å motta normal saltvann (NS) placebo, med randomisert, blindet 2:1-allokering til vaksine og placebo i hver gruppe. Som kjernen i studien vil det være tre kohorter med deltakere initiert på forskjøvet måte (2 grupper i kohort 1 etterfulgt av 2 grupper i kohort 2 etterfulgt av 1 gruppe i kohort 3), med sikkerhetsovervåkingskomité (SMC) gjennomgang av sikkerhet og toleranse før du går videre til neste kohort. Hver gruppe vil begynne med en pilotgruppe på 2 vaksinerte og 1 placebomottaker tre dager før resten av kohorten starter, som en sikkerhetsforanstaltning.

Kohort 1 Gruppe 1 (20-50-åringer): 15 deltakere får en enkelt injeksjon på 2,0x105 PfSPZ eller NS.

Gruppe 2 (20-50-åringer): 15 deltakere får enkelt injeksjon på 6,0x105 PfSPZ eller NS.

Kohort 2 Gruppe 3 (11-19-åringer): 15 deltakere får en enkelt injeksjon på 2,0x105 PfSPZ eller NS.

Gruppe 4 (6-10-åringer): 15 deltakere får en enkelt injeksjon på 2,0x105 PfSPZ eller NS.

Kohort 3 Gruppe 5 (1-5-åringer): 15 deltakere får tre 4-ukers injeksjoner av 2,0x105 PfSPZ eller NS.

I tillegg til disse tre årskullene er det et valgfritt fjerde årskull, bestående av spedbarn. Dette vil bli inkludert hvis ressursene er tilstrekkelige og hvis sikkerhetsdataene fra de tre første kohortene, når de er gjennomgått av SMC, anses å støtte utviklingen til spedbarn.

Kohort 4 (valgfritt) Gruppe 6 (5-11 måneder gamle): 15 deltakere får en enkelt injeksjon på 2,0x105 PfSPZ eller NS.

Total prøvestørrelse: 15 x 5 = 75 deltakere ; hvis gruppe 6 inkludert, 90 deltakere

SMC-møter vil bli planlagt for å gjennomgå sikkerhets- og parasitologiske data samlet i to uker etter hver dose i kohorter 1-3. Hvis det ikke er noen vaksinestammegjennombruddsinfeksjoner i en gitt kohort (kohort 1-3), og hvis vaksinen tolereres godt, vil SMC bli bedt om å vurdere å anbefale å gå videre til neste kohort (kohorter 2-4). Hvis det er gjennombrudd i vaksinestammer, kan forsøket fortsette på SMC-anbefaling, men den restrukturerte prøvedesignen vil kreve IRB-gjennomgang og godkjenning.

Merk at det er planlagt tre doser for gruppe 5 i den tredje kohorten - målpopulasjonen (førskole) for fase 2-studien beskrevet ovenfor. Disse er inkludert i tilfelle, uventet, bivirkningsprofilen etter den andre eller tredje dosen avviker fra etter den første.

Deltakerne vil bli fulgt for parasitemi av TBS og for oppfordrede og uønskede bivirkninger etter immunisering. TBS for å overvåke for Pf-infeksjoner i blodstadiet vil bli utført annenhver dag fra dag 7 (dag +6) til dag 19 (dag +18) og deretter på dag 21, 24 og 29 (dager +20, +23 og +28) . I tillegg til TBS-oppfølging, vil prøver bli innhentet på viktige tidspunkter for retrospektiv qPCR. Retrospektiv qPCR vil bli utført dersom det er et vitenskapelig behov. Imidlertid vil qPCR ved bruk av prøvene samlet på dag +28 etter siste immunisering utføres på alle deltakere for å dokumentere at det ikke er noen parasitt i blodet ved slutten av aktiv oppfølging.

Ytterligere TBS vil bli utført når det er klinisk indisert. Dette inkluderer: (1) når en studiedeltaker utvikler feber (aksillær temperatur hos voksne > 37,5 °C [>99,5 °F] eller trommehinnetemperatur hos barn på >38,0 °C [>100,4 °F]) og symptomer som tyder på malaria eller (2) etterforskeren oppfatter, uansett grunn, behov for en rask evaluering.

Enhver tetthet av parasittmi identifisert av TBS vil bli ansett som indikasjon på malariainfeksjon og vil bli behandlet etter at en prøve er innhentet for å tillate genomisk analyse av parasitten (for å avgjøre om det er vaksinestamme eller villtype Pf-infeksjon).

Uønskede og uønskede bivirkninger vil bli registrert i 28 dager etter hver vaksinasjon, og alvorlige bivirkninger (SAE) vil bli overvåket gjennom hele studien. Laboratorietester vil bli gjort pre-immunisering, vaksinasjonsdag og en og fire uker etter immuniseringen (fullstendig blodtelling, kreatinin, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase).

Tre og seks måneder etter den endelige vaksinasjonen vil det være et oppfølgingsbesøk for å konstatere deltakerens helse.

Definisjon av blodstadiumparasitemi under immuniseringsfasen: Eventuell positiv TBS som viser normale parasitter bekreftet av en andre leser (med en tredje leser brukt til å løse uenigheter mellom de to første).

Hvis TBS blir positiv under oppfølging: Hvis en deltaker utvikler parasitemi, vil de bli behandlet så snart parasitemi er identifisert selv om den er asymptomatisk. En blodprøve som er tilstrekkelig for genetisk analyse (påkrevd) og dyrking (valgfritt) vil bli tatt ved venepunktur før behandling. Legemidlene for behandling vil være dihydroartemisinin-piperakin (DHAP) eller artemether-lumefantrin (AL). I tillegg vil enhver deltaker som viser seg å ha en banebrytende LARC2-parasitt få en enkelt lav dose primakin for å drepe eventuelle gametocytter og forhindre overføring.

Genetiske analyser vil bli utført for å avgjøre om parasitten er vaksinestammen eller en villtype (naturlig ervervet) Pf-stamme. Hvis det er en villtypeparasitt, vil forsøket fortsette uten SMC-konsultasjon. Hvis parasitten er en vaksinestamme, vil sponsoren bli varslet og SMC konsultert med hensyn til nødvendige tiltak for å sikre deltakernes sikkerhet.

Fjerning av parasitemi før immunisering: Fordi studien gjøres på malaria-eksponerte individer, hvorav noen kan ha kronisk parasitemia, vil det være viktig å fjerne eksisterende parasitemi før immunisering. Ellers kan disse pre-eksisterende parasittmiene gro tilbake under oppfølgingen, noe som forvirrer evnen til å identifisere gjennombrudd. Clearance vil bli gitt til alle deltakere fordi det ikke er mulig å fastslå hvilke deltakere som har latent infeksjon, selv om den mest sensitive PCR brukes. Clearance vil bli gjort ved bruk av en full behandlingskur med atovakvon-proguanil (AP) med dosering justert for alder/kroppsvekt og ved bruk av direkte observert behandling (DOT). Denne medikamentkombinasjonen er valgt basert på de relativt korte halveringstidene til legemidlene sammenlignet med kombinasjonsbehandlinger med artemisinin. En kort halveringstid er nødvendig slik at stoffet ikke forstyrrer påvisningen av noen gjennombruddsparasitmier etter immunisering. Hvis mulig, vil studien bli utført på et sted eller i løpet av en periode på året når overføringsnivåene er lave. Men dersom naturlig ervervet parasittmi oppstår under immunisering og oppfølging, vil det være mulig å skille disse parasittene fra PfNF54-stammen som utgjør vaksinen ved genetisk analyse basert på PCR som beskrevet.

Fjerning av parasitemi fire uker etter immunisering: Som en sikkerhetsforanstaltning vil alle individer bli behandlet på nytt fire uker etter immunisering. DHA-P eller AL vil bli brukt, da det ikke er bekymring for halveringstider for medikamenter i dette tilfellet.

Langtidsoppfølging: Deltakerne (eller deres foreldre) vil bli kontaktet etter 3 måneder og 6 måneder for å få oppfølging, registrere eventuelle episoder med klinisk malaria eller uforklarlige SAE. Klinisk malaria som ikke er identifisert av studieteamet og rapportert historisk av foreldre, foresatte eller deltakere, vil bli definert som en positiv diagnostisk test (TBS eller rask diagnostisk test) pluss feber (som definert tidligere) pluss symptomer forenlig med malaria. Enhver slik person vil få en blodprøve undersøkt.