Zkouška bezpečnosti vakcíny PfSPZ-LARC2 s deeskalací věku v Burkině Faso

Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, jednocentrová klinická studie fáze 1. Dávka PfSPZ bude 2,0 x 105, stejná jako dávka použitá ve studii NIH, která vedla ke 100% účinnosti vakcíny proti heterologní kontrolované infekci lidské malárie (CHMI) provedené 12 týdnů po imunizaci, což představuje nejlepší ochranu, jaká kdy byla zaznamenána. vakcína proti malárii. V počáteční skupině dospělých však bude 15 účastníkům podán trojnásobek této dávky – 6,0x105 PfSPZ – aby se přísněji vyhodnotilo riziko průlomu u dospělé populace prodělané malárií, která má nízké riziko závažných komplikací infekce malárie. Pokud tato vysoká dávka nepronikne u dospělých, je nepravděpodobné, že u dětí prorazí 3krát menší dávka.

Každá skupina se bude skládat z 15 účastníků, z nichž 10 dostane vakcínu PfSPZ-LARC2 a 5 dostane placebo s normálním fyziologickým roztokem (NS), s randomizovaným, zaslepeným rozdělením 2:1 na vakcínu a placebo v každé skupině. Jádrem studie budou tři kohorty účastníků zahájené postupně (2 skupiny v kohortě 1 následované 2 skupinami v kohortě 2 následované 1 skupinou v kohortě 3), přičemž bezpečnostní monitorovací výbor (SMC) přezkoumá bezpečnost. a snášenlivost před pokračováním do další kohorty. Každá skupina začne s pilotní skupinou 2 očkovaných a 1 příjemce placeba tři dny před zahájením zbytku kohorty, jako bezpečnostní opatření.

Kohorta 1 Skupina 1 (20–50letí): 15 účastníků dostane jednu injekci 2,0x105 PfSPZ nebo NS.

Skupina 2 (20-50letí): 15 účastníků dostane jednu injekci 6,0x105 PfSPZ nebo NS.

Kohorta 2 Skupina 3 (11–19letí): 15 účastníků dostane jednu injekci 2,0x105 PfSPZ nebo NS.

Skupina 4 (6-10leté): 15 účastníků dostane jednu injekci 2,0x105 PfSPZ nebo NS.

Kohorta 3 Skupina 5 (1-5leté): 15 účastníků dostává tři 4týdenní injekce 2,0x105 PfSPZ nebo NS.

Kromě těchto tří kohort existuje volitelná čtvrtá kohorta sestávající z kojenců. To bude zahrnuto, pokud budou zdroje dostatečné a pokud budou bezpečnostní údaje z prvních tří kohort, po jejich přezkoumání SMC, považovány za podporující pro přechod na kojence.

Kohorta 4 (volitelné) Skupina 6 (5-11měsíční děti): 15 účastníků dostane jednu injekci 2,0x105 PfSPZ nebo NS.

Celková velikost vzorku: 15 x 5 = 75 účastníků ; pokud je zahrnuta skupina 6, 90 účastníků

Budou naplánovány schůzky SMC za účelem přezkoumání údajů o bezpečnosti a parazitologii shromážděných po dobu dvou týdnů po každé dávce v kohortách 1-3. Pokud se v dané kohortě (skupiny 1-3) nevyskytují žádné průlomové infekce kmenem vakcíny a pokud je vakcína dobře snášena, bude SMC požádáno, aby zvážilo doporučení postupu do další kohorty (kohorty 2-4). Pokud dojde k průlomům v kmenech vakcín, může studie pokračovat na doporučení SMC, ale restrukturalizovaný design studie bude vyžadovat kontrolu a schválení IRB.

Všimněte si, že jsou plánovány tři dávky pro skupinu 5 ve třetí kohortě – cílové (předškolní) populaci pro studii fáze 2 popsanou výše. Ty jsou zahrnuty v případě, že se neočekávaně profil nežádoucích účinků po druhé nebo třetí dávce liší od profilu po první.

Účastníci budou sledováni pro parazitémii pomocí TBS a pro vyžádané a nevyžádané nežádoucí účinky po imunizaci. TBS pro monitorování infekcí krevního stadia Pf se bude provádět každé dva dny od 7. dne (den +6) do 19. dne (den +18) a poté ve dnech 21, 24 a 29 (dny +20, +23 a +28) . Kromě sledování TBS budou vzorky odebrány v klíčových časových bodech pro retrospektivní qPCR. Retrospektivní qPCR bude provedena, pokud to bude vědecky nutné. U všech účastníků však bude provedena qPCR s použitím vzorků odebraných v den +28 po poslední imunizaci, aby se prokázalo, že na konci aktivního sledování není v krvi přítomen žádný parazit.

Další TBS se provede, když je to klinicky indikováno. To zahrnuje: (1) když se u účastníka studie objeví horečka (axilární teplota u dospělých > 37,5 °C [>99,5 °F] nebo teplota bubínku u dětí > 38,0 °C [>100,4 °F]) a symptomy připomínající malárii nebo (2) zkoušející z jakéhokoli důvodu vnímá potřebu rychlého vyhodnocení.

Jakákoli hustota parazitémie identifikovaná pomocí TBS bude považována za indikativní pro infekci malárií a bude ošetřena po získání vzorku, aby byla umožněna genomická analýza parazita (k určení, zda se jedná o vakcinační kmen nebo infekci Pf divokého typu).

Vyžádané a nevyžádané nežádoucí příhody budou zaznamenávány po dobu 28 dnů po každé imunizaci a závažné nežádoucí příhody (SAE) budou monitorovány v průběhu studie. Laboratorní testy budou provedeny před imunizací, v den vakcinace a jeden a čtyři týdny po imunizaci (kompletní krevní obraz, kreatinin, aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza).

Tři a šest měsíců po závěrečné imunizaci proběhne následná návštěva za účelem zjištění zdravotního stavu účastníka.

Definice parazitémie v krevním stadiu během imunizační fáze: Jakýkoli pozitivní TBS vykazující normálně se objevující parazity potvrzený druhým čtenářem (s třetím snímačem použitým k vyřešení neshod mezi prvními dvěma).

Pokud je TBS pozitivní během sledování: Pokud se u účastníka rozvine parazitémie, bude léčen, jakmile je identifikována parazitémie, i když je asymptomatická. Vzorek krve vhodný pro genetickou analýzu (vyžadováno) a kultivaci (volitelně) bude odebrán venepunkcí před léčbou. Léky pro léčbu budou dihydroartemisinin-piperaquin (DHAP) nebo artemether-lumefantrin (AL). Kromě toho bude každému účastníkovi, u kterého se ukáže, že má průlomový parazit LARC2, podána jediná nízká dávka primachinu k zabití jakýchkoli gametocytů a zabránění přenosu.

Budou provedeny genetické analýzy, aby se určilo, zda je parazit vakcinační kmen nebo divoký typ (přirozeně získaný) kmen Pf. Pokud se jedná o parazita divokého typu, bude studie pokračovat bez konzultace SMC. Pokud je parazitem vakcinační kmen, bude sponzor informován a SMC bude konzultována s ohledem na opatření nutná k zajištění bezpečnosti účastníků.

Vymizení parazitémie před imunizací: Protože studie se provádí u jedinců vystavených malárii, z nichž někteří mohou mít chronickou parazitémii, bude důležité před imunizací odstranit jakoukoli existující parazitémii. V opačném případě by se tyto již existující parazitémie mohly během sledování vrátit zpět, což by zmátlo schopnost identifikovat průlomy. Prověření bude uděleno všem účastníkům, protože není možné určit, kteří účastníci mají latentní infekci, i když se použije nejcitlivější PCR. Clearance bude provedena pomocí úplné léčebné kúry atovachon-proguanilu (AP) s dávkováním upraveným podle věku/tělesné hmotnosti a za použití přímo pozorované léčby (DOT). Tato kombinace léčiv je vybrána na základě relativně krátkého poločasu léčiv ve srovnání s kombinovanou terapií artemisininem. Krátký poločas je nutný, aby lék neinterferoval s detekcí jakýchkoli průlomových parazitémií po imunizaci. Pokud je to možné, bude studie provedena na místě nebo během ročního období, kdy jsou úrovně přenosu nízké. Pokud se však během imunizace a sledování vyskytne přirozeně získaná parazitémie, bude možné odlišit tyto parazity od kmene PfNF54, který obsahuje vakcínu, pomocí genetické analýzy založené na PCR, jak je popsáno.

Vymizení parazitémie čtyři týdny po imunizaci: Jako bezpečnostní opatření budou všichni jedinci znovu léčeni čtyři týdny po imunizaci. Použije se DHA-P nebo AL, protože v tomto případě neexistují žádné obavy o poločasy léčiv.

Dlouhodobé sledování: Účastníci (nebo jejich rodiče) budou kontaktováni po 3 měsících a 6 měsících, aby získali sledování, zaznamenávající jakékoli epizody klinické malárie nebo nevysvětlené SAE. Klinická malárie, která není identifikována studijním týmem a historicky hlášena rodiči, opatrovníky nebo účastníky, bude definována jako pozitivní diagnostický test (TBS nebo rychlý diagnostický test) plus horečka (jak byla definována výše) plus příznaky odpovídající malárii. Každý takový jedinec bude vyšetřen krevním nátěrem.