Prova di sicurezza sulla riduzione dell’età del vaccino PfSPZ-LARC2 in Burkina Faso

Si tratta di uno studio clinico di Fase 1 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, monocentrico. La dose di PfSPZ sarà 2,0x105, la stessa dose utilizzata in uno studio NIH che ha prodotto il 100% di efficacia del vaccino contro un'infezione malarica umana controllata eterologa (CHMI) condotto 12 settimane dopo l'immunizzazione, che rappresenta la migliore protezione mai registrata per un vaccino contro la malaria. Tuttavia, nel gruppo iniziale di adulti, a 15 partecipanti verrà somministrata tre volte questa dose - 6,0x105 PfSPZ - per valutare il rischio di infezione in modo più rigoroso in una popolazione adulta con esperienza di malaria a basso rischio di gravi complicanze dell'infezione malarica. Se questa dose elevata non riesce ad avere successo negli adulti, è improbabile che una dose 3 volte più piccola possa avere successo nei bambini.

Ciascun gruppo sarà composto da 15 partecipanti, 10 che riceveranno il vaccino PfSPZ-LARC2 e 5 che riceveranno il placebo con soluzione salina normale (NS), con assegnazione randomizzata e in cieco 2:1 al vaccino e al placebo in ciascun gruppo. Come nucleo dello studio, ci saranno tre coorti di partecipanti avviate in modo scaglionato (2 gruppi nella coorte 1 seguiti da 2 gruppi nella coorte 2 seguiti da 1 gruppo nella coorte 3), con revisione della sicurezza da parte del Comitato di monitoraggio della sicurezza (SMC). e tollerabilità prima di procedere alla coorte successiva. Ogni gruppo inizierà con un gruppo pilota di 2 vaccinati e 1 ricevente placebo tre giorni prima dell'inizio del resto del gruppo, come precauzione di sicurezza.

Coorte 1 Gruppo 1 (20-50 anni): 15 partecipanti ricevono una singola iniezione di 2,0x105 PfSPZ o NS.

Gruppo 2 (20-50 anni): 15 partecipanti ricevono una singola iniezione di 6,0x105 PfSPZ o NS.

Coorte 2 Gruppo 3 (11-19 anni): 15 partecipanti ricevono una singola iniezione di 2,0x105 PfSPZ o NS.

Gruppo 4 (bambini di 6-10 anni): 15 partecipanti ricevono una singola iniezione di 2,0x105 PfSPZ o NS.

Coorte 3 Gruppo 5 (bambini di 1-5 anni): 15 partecipanti ricevono tre iniezioni ogni 4 settimane di 2.0x105 PfSPZ o NS.

Oltre a queste tre coorti, esiste una quarta coorte facoltativa, composta da neonati. Ciò sarà incluso se le risorse saranno adeguate e se i dati sulla sicurezza delle prime tre coorti, una volta esaminati dal SMC, saranno ritenuti favorevoli alla progressione verso i neonati.

Coorte 4 (facoltativo) Gruppo 6 (bambini da 5 a 11 mesi): 15 partecipanti ricevono una singola iniezione di 2,0x105 PfSPZ o NS.

Dimensione totale del campione: 15 x 5 = 75 partecipanti; se incluso il Gruppo 6, 90 partecipanti

Verranno programmate riunioni del SMC per esaminare i dati sulla sicurezza e sulla parassitologia raccolti per due settimane dopo ciascuna dose nelle coorti 1-3. Se non sono presenti infezioni rivoluzionarie da ceppi vaccinali in una determinata coorte (coorti 1-3) e se il vaccino è ben tollerato, al SMC verrà chiesto di valutare la possibilità di raccomandare di procedere alla coorte successiva (coorti 2-4). Se ci saranno scoperte rivoluzionarie sui ceppi vaccinali, la sperimentazione potrà continuare su raccomandazione della SMC, ma il disegno della sperimentazione ristrutturata richiederà la revisione e l’approvazione dell’IRB.

Si noti che sono previste tre dosi per il Gruppo 5 nella terza coorte, la popolazione target (prescolare) per lo studio di Fase 2 sopra descritto. Questi sono inclusi nel caso in cui, inaspettatamente, il profilo degli eventi avversi dopo la seconda o la terza dose differisca da quello dopo la prima.

I partecipanti saranno seguiti per la parassitemia da TBS e per gli eventi avversi richiesti e non richiesti dopo l'immunizzazione. Il TBS per monitorare le infezioni allo stadio sanguigno Pf verrà eseguito ogni due giorni dal giorno 7 (giorno +6) al giorno 19 (giorno +18) e poi nei giorni 21, 24 e 29 (giorni +20, +23 e +28) . Oltre al follow-up TBS, i campioni verranno ottenuti in momenti chiave per la qPCR retrospettiva. Se necessario, verrà eseguita una qPCR retrospettiva. Tuttavia, su tutti i partecipanti verrà eseguita la qPCR utilizzando i campioni raccolti il ​​giorno +28 dopo l'ultima immunizzazione per documentare che nessun parassita è presente nel sangue alla fine del follow-up attivo.

Ulteriori TBS verranno eseguiti quando clinicamente indicato. Ciò include: (1) quando un partecipante allo studio sviluppa febbre (temperatura ascellare negli adulti > 37,5°C [>99,5°F] o temperatura timpanica nei bambini > 38,0°C [>100,4°F]) e sintomi suggestivi di malaria o (2) lo sperimentatore percepisce, per qualsiasi motivo, la necessità di una rapida valutazione.

Qualsiasi densità di parassitemia identificata da TBS sarà considerata indicativa di infezione da malaria e sarà trattata dopo aver ottenuto un campione per consentire l'analisi genomica del parassita (per determinare se si tratta di ceppo vaccinale o infezione da Pf di tipo selvaggio).

Gli eventi avversi richiesti e non richiesti verranno registrati per 28 giorni dopo ciascuna immunizzazione e gli eventi avversi gravi (SAE) saranno monitorati durante lo studio. Verranno eseguiti test di laboratorio prima dell'immunizzazione, il giorno della vaccinazione e una e quattro settimane dopo l'immunizzazione (emocromo completo, creatinina, aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi).

Tre e sei mesi dopo l'immunizzazione definitiva, sarà effettuata una visita di controllo per accertare lo stato di salute del partecipante.

Definizione di parassitemia allo stadio sanguigno durante la fase di immunizzazione: qualsiasi TBS positivo che mostri parassiti apparentemente normali confermato da un secondo lettore (con un terzo lettore utilizzato per risolvere i disaccordi tra i primi due).

Se il TBS diventa positivo durante il follow-up: se un partecipante sviluppa parassitemia, verrà trattato non appena verrà identificata la parassitemia anche se asintomatica. Un campione di sangue adeguato per l'analisi genetica (richiesto) e la coltura (facoltativo) sarà ottenuto mediante puntura venosa prima del trattamento. I farmaci per il trattamento saranno diidroartemisinina-piperachina (DHAP) o artemetere-lumefantrina (AL). Inoltre, a qualsiasi partecipante che avrà dimostrato di avere un parassita LARC2 rivoluzionario verrà somministrata una singola dose bassa di primachina per uccidere eventuali gametociti e prevenire la trasmissione.

Verranno eseguite analisi genetiche per determinare se il parassita è il ceppo vaccinale o un ceppo Pf di tipo selvaggio (acquisito naturalmente). Se si tratta di un parassita di tipo selvatico, la sperimentazione continuerà senza consultare la SMC. Se il parassita è un ceppo vaccinale, lo Sponsor verrà informato e il SMC verrà consultato in merito alle misure necessarie per garantire la sicurezza dei partecipanti.

Eliminazione della parassitemia prima dell'immunizzazione: poiché lo studio viene condotto su individui esposti alla malaria, alcuni dei quali potrebbero avere parassitemia cronica, sarà importante eliminare qualsiasi parassitemia esistente prima dell'immunizzazione. Altrimenti, queste parassitemie preesistenti potrebbero regredire durante il follow-up, confondendo la capacità di identificare i progressi. L'autorizzazione verrà amministrata a tutti i partecipanti perché non è possibile determinare quali partecipanti hanno un'infezione latente, anche se viene utilizzata la PCR più sensibile. L'eliminazione verrà effettuata utilizzando un ciclo di trattamento completo di atovaquone-proguanile (AP) con dosaggio aggiustato per età/peso corporeo e utilizzando il trattamento osservato direttamente (DOT). Questa combinazione di farmaci viene selezionata in base all’emivita relativamente breve dei farmaci rispetto alle terapie di combinazione con artemisinina. È necessaria un’emivita breve affinché il farmaco non interferisca con l’individuazione di eventuali parassitemie avvenute dopo l’immunizzazione. Se possibile, lo studio verrà eseguito in un luogo o durante un periodo dell'anno in cui i livelli di trasmissione sono bassi. Tuttavia, se durante l'immunizzazione e il follow-up si verifica una parassitemia acquisita naturalmente, sarà possibile distinguere questi parassiti dal ceppo PfNF54 che comprende il vaccino mediante analisi genetica basata sulla PCR come descritto.

Eliminazione della parassitemia quattro settimane dopo l'immunizzazione: come precauzione di sicurezza, tutti gli individui verranno trattati nuovamente quattro settimane dopo l'immunizzazione. Verranno utilizzati DHA-P o AL, poiché in questo caso non vi è alcuna preoccupazione sull'emivita del farmaco.

Follow-up a lungo termine: i partecipanti (o i loro genitori) verranno contattati a 3 mesi e 6 mesi per ottenere il follow-up, registrando eventuali episodi di malaria clinica o SAE inspiegabili. La malaria clinica che non viene identificata dal team di studio e segnalata storicamente da genitori, tutori o partecipanti sarà definita come un test diagnostico positivo (TBS o test diagnostico rapido) più febbre (come definito in precedenza) più sintomi coerenti con la malaria. Ciascuno di questi individui verrà esaminato con uno striscio di sangue.