Ensayo de seguridad para reducir la edad de la vacuna PfSPZ-LARC2 en Burkina Faso

Este es un ensayo clínico de fase 1, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y unicéntrico. La dosis de PfSPZ será 2,0x105, la misma dosis utilizada en un estudio de los NIH que resultó en una eficacia del 100% de la vacuna contra una infección de malaria humana controlada heteróloga (CHMI) realizada 12 semanas después de la inmunización, lo que representa la mejor protección jamás registrada para una vacuna contra la malaria. Sin embargo, en el grupo inicial de adultos, a 15 participantes se les administrará tres veces esta dosis (6,0x105 PfSPZ) para evaluar el riesgo de avance de forma más estricta en una población adulta con malaria y que tiene un riesgo bajo de sufrir complicaciones graves por la infección por malaria. Si esta dosis alta no funciona en los adultos, es poco probable que una dosis tres veces menor lo haga en los niños.

Cada grupo estará compuesto por 15 participantes, 10 recibirán la vacuna PfSPZ-LARC2 y 5 recibirán placebo de solución salina normal (NS), con una asignación aleatoria y ciega 2:1 a la vacuna y al placebo en cada grupo. Como núcleo del estudio, habrá tres cohortes de participantes iniciados de manera escalonada (2 grupos en la cohorte 1 seguidos por 2 grupos en la cohorte 2 seguidos por 1 grupo en la cohorte 3), con una revisión de la seguridad por parte del Comité de Monitoreo de Seguridad (SMC). y tolerabilidad antes de pasar a la siguiente cohorte. Cada grupo comenzará con un grupo piloto de 2 vacunados y 1 receptor de placebo tres días antes de que comience el resto de la cohorte, como medida de seguridad.

Cohorte 1 Grupo 1 (20-50 años): 15 participantes reciben una inyección única de 2,0x105 PfSPZ o NS.

Grupo 2 (20-50 años): 15 participantes reciben una inyección única de 6,0x105 PfSPZ o NS.

Cohorte 2 Grupo 3 (jóvenes de 11 a 19 años): 15 participantes reciben una inyección única de 2,0x105 PfSPZ o NS.

Grupo 4 (niños de 6 a 10 años): 15 participantes reciben una inyección única de 2,0x105 PfSPZ o NS.

Cohorte 3 Grupo 5 (niños de 1 a 5 años): 15 participantes reciben tres inyecciones cada 4 semanas de 2,0x105 PfSPZ o NS.

Además de estas tres cohortes, existe una cuarta cohorte opcional, formada por bebés. Esto se incluirá si los recursos son adecuados y si los datos de seguridad de las tres primeras cohortes, cuando los revise el SMC, se consideran que respaldan el avance hacia los bebés.

Cohorte 4 (opcional) Grupo 6 (niños de 5 a 11 meses): 15 participantes reciben una inyección única de 2,0x105 PfSPZ o NS.

Tamaño total de la muestra: 15 x 5 = 75 participantes; si se incluye el Grupo 6, 90 participantes

Se programarán reuniones del SMC para revisar los datos de seguridad y parasitología recopilados durante dos semanas después de cada dosis en las cohortes 1 a 3. Si no hay infecciones irruptivas por cepas de la vacuna en una cohorte determinada (cohortes 1 a 3) y si la vacuna se tolera bien, se le pedirá al SMC que considere recomendar pasar a la siguiente cohorte (cohortes 2 a 4). Si hay avances en las cepas de la vacuna, el ensayo puede continuar según la recomendación del SMC, pero el diseño del ensayo reestructurado requerirá la revisión y aprobación del IRB.

Tenga en cuenta que hay tres dosis planificadas para el Grupo 5 en la tercera cohorte: la población objetivo (preescolar) para el ensayo de Fase 2 descrito anteriormente. Estos se incluyen en caso de que, inesperadamente, el perfil de eventos adversos después de la segunda o tercera dosis difiera del de la primera.

Los participantes serán seguidos por TBS para detectar parasitemia y para eventos adversos solicitados y no solicitados después de la vacunación. La TBS para monitorear las infecciones en etapa sanguínea Pf se realizará cada dos días desde el día 7 (día +6) hasta el día 19 (día +18) y luego los días 21, 24 y 29 (días +20, +23 y +28) . Además del seguimiento de TBS, se obtendrán muestras en momentos clave para qPCR retrospectiva. Se realizará qPCR retrospectiva si existe una necesidad científica. Sin embargo, la qPCR utilizando las muestras recolectadas el día +28 después de la última inmunización se realizará en todos los participantes para documentar que no hay ningún parásito presente en la sangre al final del seguimiento activo.

Se realizará TBS adicional cuando esté clínicamente indicado. Esto incluye: (1) cuando un participante del estudio presenta fiebre (temperatura axilar en adultos > 37,5 °C [>99,5 °F] o temperatura timpánica en niños >38,0 °C [>100,4 °F]) y síntomas que sugieren malaria o (2) el investigador percibe, por cualquier motivo, la necesidad de una evaluación rápida.

Cualquier densidad de parasitemia identificada por TBS se considerará indicativa de infección por malaria y se tratará después de que se obtenga una muestra para permitir el análisis genómico del parásito (para determinar si se trata de una cepa vacunal o de una infección por Pf de tipo salvaje).

Los eventos adversos solicitados y no solicitados se registrarán durante 28 días después de cada vacunación y los eventos adversos graves (AAG) se controlarán durante todo el ensayo. Se realizarán pruebas de laboratorio preinmunización, el día de la vacunación y una y cuatro semanas después de la inmunización (hemograma completo, creatinina, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa).

Tres y seis meses después de la inmunización final, se realizará una visita de seguimiento para conocer la salud del participante.

Definición de parasitemia en estadio sanguíneo durante la fase de inmunización: cualquier TBS positivo que muestre parásitos de apariencia normal confirmado por un segundo lector (con un tercer lector utilizado para resolver desacuerdos entre los dos primeros).

Si el TBS resulta positivo durante el seguimiento: si un participante desarrolla parasitemia, será tratado tan pronto como se identifique la parasitemia, incluso si es asintomático. Se obtendrá mediante punción venosa una muestra de sangre adecuada para análisis genético (obligatorio) y cultivo (opcional) antes del tratamiento. Los fármacos de tratamiento serán dihidroartemisinina-piperaquina (DHAP) o arteméter-lumefantrina (AL). Además, a cualquier participante que demuestre tener un parásito LARC2 innovador se le administrará una única dosis baja de primaquina para matar los gametocitos y prevenir la transmisión.

Se realizarán análisis genéticos para determinar si el parásito es la cepa vacunal o una cepa Pf de tipo salvaje (adquirida naturalmente). Si se trata de un parásito de tipo salvaje, el ensayo continuará sin consultar al SMC. Si el parásito es una cepa de vacuna, se notificará al patrocinador y se consultará al SMC con respecto a las medidas necesarias para garantizar la seguridad de los participantes.

Eliminación de la parasitemia antes de la vacunación: debido a que el estudio se realiza en personas expuestas a la malaria, algunas de las cuales pueden tener parasitemia crónica, será importante eliminar cualquier parasitemia existente antes de la vacunación. De lo contrario, estas parasitemias preexistentes podrían recrudecer durante el seguimiento, confundiendo la capacidad de identificar avances. Se administrará la autorización a todos los participantes porque no es posible determinar qué participantes tienen una infección latente, incluso si se utiliza la PCR más sensible. La eliminación se realizará mediante un ciclo de tratamiento completo de atovacuona-proguanil (AP) con dosis ajustadas según la edad/peso corporal y mediante tratamiento observado directamente (DOT). Esta combinación de fármacos se selecciona en función de la vida media relativamente corta de los fármacos en comparación con las terapias combinadas con artemisinina. Se necesita una vida media corta para que el fármaco no interfiera con la detección de parasitemias irruptivas posteriores a la inmunización. De ser posible, el estudio se realizará en un lugar o durante un período del año en el que los niveles de transmisión sean bajos. Sin embargo, si se produce parasitemia adquirida naturalmente durante la inmunización y el seguimiento, será posible distinguir estos parásitos de la cepa PfNF54 que comprende la vacuna mediante análisis genético basado en PCR como se describe.

Eliminación de la parasitemia cuatro semanas después de la vacunación: como medida de seguridad, todos los individuos serán tratados nuevamente cuatro semanas después de la vacunación. Se utilizará DHA-P o AL, ya que en este caso no hay preocupación por la vida media del fármaco.

Seguimiento a largo plazo: se contactará a los participantes (o sus padres) a los 3 y 6 meses para obtener un seguimiento, registrando cualquier episodio de malaria clínica o EAG inexplicables. La malaria clínica que no es identificada por el equipo del estudio y no reportada históricamente por los padres, tutores o participantes se definirá como una prueba de diagnóstico positiva (TBS o prueba de diagnóstico rápido) más fiebre (como se definió anteriormente) más síntomas consistentes con la malaria. A cualquier persona de este tipo se le examinará un frotis de sangre.