Aldersdeeskalering sikkerhedsforsøg med PfSPZ-LARC2-vaccine i Burkina Faso

Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, enkeltcenter fase 1 klinisk forsøg. Dosis af PfSPZ vil være 2,0x105, det samme som den dosis, der blev brugt i et NIH-studie, som resulterede i 100 % vaccineeffektivitet mod en heterolog kontrolleret human malariainfektion (CHMI) udført 12 uger efter immunisering, hvilket repræsenterer den bedste beskyttelse, der nogensinde er registreret for en malariavaccine. Men i den indledende voksne gruppe vil 15 deltagere blive administreret tre gange denne dosis - 6,0x105 PfSPZ - for at vurdere risikoen for gennembrud strengere i en malaria-erfaren voksen befolkning, som har lav risiko for alvorlige komplikationer af malariainfektion. Hvis denne høje dosis ikke bryder igennem hos voksne, er det usandsynligt, at en 3 gange mindre dosis vil bryde igennem hos børn.

Hver gruppe vil være sammensat af 15 deltagere, 10 til at modtage PfSPZ-LARC2-vaccine og 5 til at modtage normal saltopløsning (NS) placebo, med randomiseret, blindet 2:1-allokering til vaccine og placebo i hver gruppe. Som kernen i undersøgelsen vil der være tre kohorter af deltagere initieret på forskudt måde (2 grupper i kohorte 1 efterfulgt af 2 grupper i kohorte 2 efterfulgt af 1 gruppe i kohorte 3), med Safety Monitoring Committee (SMC) gennemgang af sikkerhed og tolerabilitet, før du fortsætter til næste kohorte. Hver gruppe vil begynde med en pilotgruppe på 2 vaccinerede og 1 placebo-modtager tre dage før resten af ​​kohorten starter, som en sikkerhedsforanstaltning.

Kohorte 1 Gruppe 1 (20-50-årige): 15 deltagere får en enkelt injektion på 2,0x105 PfSPZ eller NS.

Gruppe 2 (20-50-årige): 15 deltagere får en enkelt injektion på 6,0x105 PfSPZ eller NS.

Kohorte 2 Gruppe 3 (11-19-årige): 15 deltagere modtager en enkelt injektion på 2,0x105 PfSPZ eller NS.

Gruppe 4 (6-10-årige): 15 deltagere får en enkelt injektion på 2,0x105 PfSPZ eller NS.

Kohorte 3 Gruppe 5 (1-5-årige): 15 deltagere modtager tre 4-ugers injektioner af 2,0x105 PfSPZ eller NS.

Ud over disse tre årgange er der en valgfri fjerde årgang, bestående af spædbørn. Dette vil blive inkluderet, hvis ressourcerne er tilstrækkelige, og hvis sikkerhedsdataene fra de første tre kohorter, når de gennemgås af SMC, anses for at understøtte udviklingen til spædbørn.

Kohorte 4 (valgfrit) Gruppe 6 (5-11 måneder gamle): 15 deltagere modtager en enkelt injektion på 2,0x105 PfSPZ eller NS.

Samlet stikprøvestørrelse: 15 x 5 = 75 deltagere ; hvis gruppe 6 inkluderet, 90 deltagere

SMC-møder vil blive planlagt for at gennemgå sikkerheds- og parasitologiske data indsamlet i to uger efter hver dosis i kohorter 1-3. Hvis der ikke er nogen vaccinestamme-gennembrudsinfektioner i en given kohorte (kohorte 1-3), og hvis vaccinen er veltolereret, vil SMC blive bedt om at overveje at anbefale at gå videre til næste kohorte (kohorte 2-4). Hvis der er gennembrud af vaccinestammer, kan forsøget fortsætte efter SMC-anbefaling, men det omstrukturerede forsøgsdesign vil kræve IRB-gennemgang og godkendelse.

Bemærk, at der er planlagt tre doser til gruppe 5 i den tredje kohorte - målpopulationen (førskole) for fase 2-studiet beskrevet ovenfor. Disse er inkluderet i tilfælde af uventet, at bivirkningsprofilen efter den anden eller tredje dosis afviger fra efter den første.

Deltagerne vil blive fulgt for parasitemi af TBS og for opfordrede og uønskede bivirkninger efter immunisering. TBS til overvågning af Pf-infektioner i blodstadiet vil blive udført hver anden dag fra dag 7 (dag +6) til dag 19 (dag +18) og derefter på dag 21, 24 og 29 (dage +20, +23 og +28) . Ud over TBS-opfølgning vil der blive indhentet prøver på vigtige tidspunkter for retrospektiv qPCR. Retrospektiv qPCR vil blive udført, hvis der er et videnskabeligt behov. Imidlertid vil qPCR'en ved hjælp af prøverne indsamlet på dag +28 efter den sidste immunisering blive udført på alle deltagere for at dokumentere, at der ikke er nogen parasit til stede i blodet ved afslutningen af ​​aktiv opfølgning.

Yderligere TBS vil blive udført, når det er klinisk indiceret. Dette omfatter: (1) når en undersøgelsesdeltager udvikler feber (aksillær temperatur hos voksne > 37,5°C [>99,5°F] eller trommetemperatur hos børn på >38,0°C [>100,4°F]) og symptomer, der tyder på malaria, eller (2) efterforskeren opfatter af en eller anden grund et behov for en hurtig evaluering.

Enhver tæthed af parasitæmi identificeret af TBS vil blive betragtet som indikativ for malariainfektion og vil blive behandlet, efter at der er opnået en prøve for at tillade genomisk analyse af parasitten (for at bestemme, om det er en vaccinestamme eller vildtype Pf-infektion).

Opfordrede og uopfordrede bivirkninger vil blive registreret i 28 dage efter hver immunisering, og alvorlige bivirkninger (SAE'er) vil blive overvåget gennem hele forsøget. Laboratorieprøver vil blive udført præ-immunisering, vaccinationsdag og en og fire uger efter immuniseringen (komplet blodtælling, kreatinin, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase).

Tre og seks måneder efter den endelige vaccination vil der være et opfølgende besøg for at konstatere deltagerens helbred.

Definition af parasitæmi i blodstadiet under immuniseringsfasen: Enhver positiv TBS, der viser normale parasitter, bekræftet af en anden læser (med en tredje læser brugt til at løse uoverensstemmelser mellem de to første).

Hvis TBS bliver positiv under opfølgning: Hvis en deltager udvikler parasitæmi, vil de blive behandlet, så snart parasitæmi er identificeret, selvom den er asymptomatisk. En blodprøve, der er tilstrækkelig til genetisk analyse (påkrævet) og dyrkning (valgfrit) vil blive udtaget ved venepunktur før behandling. Lægemidlerne til behandling vil være dihydroartemisinin-piperaquin (DHAP) eller artemether-lumefantrin (AL). Derudover vil enhver deltager, der viser sig at have en gennembruds LARC2-parasit, blive administreret en enkelt lav dosis primaquin for at dræbe eventuelle gametocytter og forhindre overførsel.

Genetiske analyser vil blive udført for at afgøre, om parasitten er vaccinestammen eller en vildtype (naturligt erhvervet) Pf-stamme. Hvis det er en vildtypeparasit, fortsætter forsøget uden SMC-konsultation. Hvis parasitten er en vaccinestamme, vil sponsoren blive underrettet og SMC konsulteret med hensyn til foranstaltninger, der er nødvendige for at sikre deltagernes sikkerhed.

Udrensning af parasitæmi før immunisering: Fordi undersøgelsen udføres i malaria-eksponerede individer, hvoraf nogle kan have kronisk parasitæmi, vil det være vigtigt at fjerne enhver eksisterende parasitæmi før immunisering. Ellers kan disse allerede eksisterende parasitemier falde tilbage under opfølgningen, hvilket forvirrer evnen til at identificere gennembrud. Clearance vil blive administreret til alle deltagere, fordi det ikke er muligt at afgøre, hvilke deltagere der har latent infektion, selvom den mest følsomme PCR anvendes. Clearance vil blive foretaget ved hjælp af et komplet behandlingsforløb med atovaquon-proguanil (AP) med dosering justeret for alder/kropsvægt og ved brug af direkte observeret behandling (DOT). Denne lægemiddelkombination er valgt ud fra lægemidlernes relativt korte halveringstid sammenlignet med artemisinin-kombinationsterapier. En kort halveringstid er nødvendig, så lægemidlet ikke forstyrrer påvisningen af ​​eventuelle gennembrudsparasitemier efter immunisering. Hvis det er muligt, vil undersøgelsen blive udført på et sted eller i en periode af året, hvor transmissionsniveauerne er lave. Hvis der imidlertid opstår naturligt erhvervet parasitæmi under immunisering og opfølgning, vil det være muligt at skelne disse parasitter fra PfNF54-stammen, som omfatter vaccinen, ved genetisk analyse baseret på PCR som beskrevet.

Udredning af parasitæmi fire uger efter immunisering: Som en sikkerhedsforanstaltning vil alle individer blive behandlet igen fire uger efter immunisering. DHA-P eller AL vil blive brugt, da der ikke er nogen bekymring for lægemiddelhalveringstider i dette tilfælde.

Langtidsopfølgning: Deltagerne (eller deres forældre) vil blive kontaktet efter 3 måneder og 6 måneder for at få opfølgning, registrering af eventuelle episoder med klinisk malaria eller uforklarlige SAE'er. Klinisk malaria, der ikke er identificeret af undersøgelsesholdet og rapporteret historisk af forældre, værger eller deltagere, vil blive defineret som en positiv diagnostisk test (TBS eller hurtig diagnostisk test) plus feber (som defineret tidligere) plus symptomer, der stemmer overens med malaria. Enhver sådan person vil få undersøgt en blodprøve.