Испытание безопасности вакцины PfSPZ-LARC2 по возрастной деэскалации в Буркина-Фасо

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое одноцентровое клиническое исследование фазы 1. Доза PfSPZ составит 2,0x105, такая же, как доза, использованная в исследовании NIH, которое привело к 100% эффективности вакцины против гетерологичной контролируемой малярийной инфекции человека (CHMI), проведенной через 12 недель после иммунизации, что представляет собой лучшую защиту, когда-либо зарегистрированную для вакцина против малярии. Тем не менее, в начальной группе взрослых 15 участникам будет введена в три раза больше этой дозы - 6,0x105 PfSPZ - для более строгой оценки риска прорыва у взрослого населения, перенесшего малярию и имеющего низкий риск серьезных осложнений малярийной инфекции. Если эта высокая доза не действует у взрослых, то маловероятно, что доза, в 3 раза меньшая, подействует на детей.

Каждая группа будет состоять из 15 участников, 10 из которых получат вакцину PfSPZ-LARC2, и 5 из них получат плацебо физиологического раствора (NS), с рандомизированным, слепым распределением 2:1 для вакцины и плацебо в каждой группе. В основе исследования будут три группы участников, начатые в шахматном порядке (2 группы в когорте 1, затем 2 группы в когорте 2, а затем 1 группа в когорте 3), с проверкой безопасности Комитетом по мониторингу безопасности (SMC). и переносимость перед переходом к следующей когорте. В качестве меры предосторожности каждая группа начнет с пилотной группы из 2 вакцинированных и 1 получателя плацебо за три дня до начала вакцинации остальной группы.

Когорта 1 Группа 1 (20–50 лет): 15 участников получают однократную инъекцию 2,0x105 PfSPZ или NS.

Группа 2 (20–50 лет): 15 участников получают однократную инъекцию 6,0х105 ПфСПЗ или НС.

Когорта 2, группа 3 (11–19 лет): 15 участников получают однократную инъекцию 2,0x105 PfSPZ или NS.

Группа 4 (6-10 лет): 15 участников получают однократную инъекцию 2,0x105 PfSPZ или NS.

Когорта 3, группа 5 (дети 1–5 лет): 15 участников получают три 4-недельные инъекции 2,0x105 PfSPZ или NS.

В дополнение к этим трем когортам существует необязательная четвертая когорта, состоящая из младенцев. Это будет включено, если ресурсы будут адекватными и если данные о безопасности первых трех когорт при рассмотрении SMC будут сочтены поддерживающими переход к младенцам.

Группа 4 (по желанию) Группа 6 (5–11 месяцев): 15 участников получают однократную инъекцию 2,0x105 PfSPZ или NS.

Общий размер выборки: 15 x 5 = 75 участников; если включена группа 6, 90 участников

Заседания SMC будут запланированы для рассмотрения данных по безопасности и паразитологии, собранных в течение двух недель после каждой дозы в когортах 1-3. Если в данной когорте (когорты 1–3) не выявлено прорывных инфекций вакцинного штамма и если вакцина хорошо переносится, SMC будет предложено рассмотреть возможность рекомендации перехода к следующей когорте (когорты 2–4). Если произойдет прорыв в штамме вакцины, испытание может быть продолжено по рекомендации SMC, но реструктурированный дизайн исследования потребует рассмотрения и одобрения IRB.

Обратите внимание, что для группы 5 в третьей когорте — целевой (дошкольной) популяции для исследования фазы 2, описанной выше, запланировано три дозы. Они включаются в случае, если неожиданно профиль нежелательных явлений после второй или третьей дозы отличается от профиля после первой.

За участниками будут следить на предмет паразитемии с помощью TBS, а также на предмет ожидаемых и нежелательных нежелательных явлений после иммунизации. TBS для мониторинга инфекций на стадии Pf в крови будет проводиться каждые два дня с 7-го дня (день +6) по 19-й день (день +18), а затем в дни 21, 24 и 29 (дни +20, +23 и +28). . В дополнение к наблюдению за TBS в ключевые моменты времени будут получены образцы для ретроспективной кПЦР. Ретроспективная кПЦР будет выполнена, если есть научная необходимость. Тем не менее, всем участникам будет проведена кПЦР с использованием образцов, собранных на +28-й день после последней иммунизации, чтобы подтвердить отсутствие паразитов в крови в конце активного наблюдения.

Дополнительный TBS будет проводиться при наличии клинических показаний. Это включает в себя: (1) когда у участника исследования повышается температура (подмышечная температура у взрослых > 37,5°C [>99,5°F] или тимпанальная температура у детей >38,0°C [>100,4°F]) и симптомы, указывающие на малярию, или (2) исследователь по какой-либо причине считает необходимым провести быструю оценку.

Любая плотность паразитемии, выявленная с помощью TBS, будет считаться признаком малярийной инфекции, и лечение будет проводиться после получения образца для проведения геномного анализа паразита (чтобы определить, является ли это вакцинным штаммом или инфекцией Pf дикого типа).

Запрошенные и нежелательные нежелательные явления будут регистрироваться в течение 28 дней после каждой иммунизации, а серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут отслеживаться на протяжении всего исследования. Лабораторные анализы будут проводиться перед иммунизацией, в день вакцинации, а также через одну и четыре недели после иммунизации (общий анализ крови, креатинин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза).

Через три и шесть месяцев после последней иммунизации будет проведен контрольный визит для проверки здоровья участника.

Определение паразитемии на стадии крови во время фазы иммунизации: Любой положительный результат TBS, показывающий нормально выглядящих паразитов, подтвержденный вторым считывателем (при этом третий считыватель используется для разрешения разногласий между первыми двумя).

Если TBS окажется положительным во время наблюдения: если у участника разовьется паразитемия, его начнут лечить, как только будет выявлена ​​паразитемия, даже если она протекает бессимптомно. Образец крови, достаточный для генетического анализа (обязательно) и посева (необязательно), будет получен путем венепункции перед лечением. Лекарственными препаратами для лечения будут дигидроартемизинин-пиперахин (DHAP) или артеметер-люмефантрин (AL). Кроме того, любому участнику, у которого будет выявлен прорывной паразит LARC2, будет введена однократная низкая доза примахина, чтобы убить любые гаметоциты и предотвратить передачу.

Будет проведен генетический анализ, чтобы определить, является ли паразит вакцинным штаммом или штаммом Pf дикого типа (приобретенным естественным путем). Если это паразит дикого типа, исследование продолжится без консультации SMC. Если паразитом является вакцинный штамм, Спонсор будет уведомлен, а SMC проконсультируется относительно мер, необходимых для обеспечения безопасности участников.

Удаление паразитемии до иммунизации: Поскольку исследование проводится на людях, подвергшихся воздействию малярии, у некоторых из которых может быть хроническая паразитемия, будет важно удалить любую существующую паразитемию до иммунизации. В противном случае эти ранее существовавшие паразитемии могут рецидивировать во время последующего наблюдения, что затрудняет возможность выявления прорывов. Разрешение будет выдано всем участникам, поскольку невозможно определить, у кого из участников имеется латентная инфекция, даже если используется наиболее чувствительный ПЦР. Очистка будет осуществляться с использованием полного курса лечения атоваквон-прогуанилом (AP) с дозировкой, скорректированной с учетом возраста/массы тела, и с использованием лечения под непосредственным наблюдением (DOT). Эта комбинация препаратов выбрана на основании относительно короткого периода полураспада препаратов по сравнению с комбинированной терапией артемизинином. Необходим короткий период полувыведения, чтобы препарат не мешал выявлению каких-либо прорывных паразитемий после иммунизации. Если возможно, исследование будет проводиться в том месте или в тот период года, когда уровни передачи низкие. Однако если во время иммунизации и последующего наблюдения возникает естественно приобретенная паразитемия, можно будет отличить этих паразитов от штамма PfNF54, который включает вакцину, с помощью генетического анализа на основе ПЦР, как описано.

Очистка паразитемии через четыре недели после иммунизации: В качестве меры предосторожности все люди будут проходить лечение повторно через четыре недели после иммунизации. Будут использоваться DHA-P или AL, поскольку в этом случае период полувыведения препарата не вызывает беспокойства.

Долгосрочное наблюдение: с участниками (или их родителями) свяжутся через 3 и 6 месяцев для последующего наблюдения, записывая любые эпизоды клинической малярии или необъяснимых СНЯ. Клиническая малярия, которая не выявлена ​​исследовательской группой и о которой исторически сообщили родители, опекуны или участники, будет определяться как положительный диагностический тест (TBS или экспресс-тест) плюс лихорадка (как определено ранее) плюс симптомы, соответствующие малярии. У любого такого человека исследуют мазок крови.