Essai de sécurité sur la réduction de l'âge du vaccin PfSPZ-LARC2 au Burkina Faso

Il s'agit d'un essai clinique de phase 1 monocentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. La dose de PfSPZ sera de 2,0x105, identique à la dose utilisée dans une étude du NIH qui a abouti à une efficacité vaccinale de 100 % contre une infection palustre humaine contrôlée hétérologue (CHMI) menée 12 semaines après la vaccination, ce qui représente la meilleure protection jamais enregistrée pour un vaccin contre le paludisme. Cependant, dans le groupe adulte initial, 15 participants recevront trois fois cette dose - 6,0x105 PfSPZ - pour évaluer plus rigoureusement le risque de percée dans une population adulte expérimentée avec le paludisme et qui présente un faible risque de complications graves de l'infection palustre. Si cette dose élevée n’est pas efficace chez les adultes, il est peu probable qu’une dose trois fois plus faible soit efficace chez les enfants.

Chaque groupe sera composé de 15 participants, 10 pour recevoir le vaccin PfSPZ-LARC2 et 5 pour recevoir un placebo de solution saline normale (NS), avec une répartition randomisée et en aveugle 2:1 entre le vaccin et le placebo dans chaque groupe. Au cœur de l'étude, il y aura trois cohortes de participants initiées de manière échelonnée (2 groupes dans la cohorte 1 suivis de 2 groupes dans la cohorte 2 suivis de 1 groupe dans la cohorte 3), avec un examen de la sécurité par le Comité de surveillance de la sécurité (SMC). et tolérance avant de passer à la cohorte suivante. Chaque groupe commencera par un groupe pilote de 2 vaccinés et 1 receveur de placebo trois jours avant le début du reste de la cohorte, par mesure de sécurité.

Cohorte 1 Groupe 1 (20-50 ans) : 15 participants reçoivent une injection unique de 2,0x105 PfSPZ ou NS.

Groupe 2 (20-50 ans) : 15 participants reçoivent une injection unique de 6,0x105 PfSPZ ou NS.

Cohorte 2 Groupe 3 (11-19 ans) : 15 participants reçoivent une injection unique de 2,0x105 PfSPZ ou NS.

Groupe 4 (6-10 ans) : 15 participants reçoivent une injection unique de 2,0x105 PfSPZ ou NS.

Cohorte 3 Groupe 5 (1-5 ans) : 15 participants reçoivent trois injections toutes les 4 semaines de 2,0x105 PfSPZ ou NS.

En plus de ces trois cohortes, il existe une quatrième cohorte facultative, composée de nourrissons. Cela sera inclus si les ressources sont adéquates et si les données de sécurité des trois premières cohortes, une fois examinées par le SMC, sont jugées favorables à la progression vers les nourrissons.

Cohorte 4 (facultatif) Groupe 6 (enfants de 5 à 11 mois) : 15 participants reçoivent une injection unique de 2,0x105 PfSPZ ou NS.

Taille totale de l'échantillon : 15 x 5 = 75 participants ; si groupe 6 inclus, 90 participants

Des réunions du SMC seront programmées pour examiner les données de sécurité et de parasitologie collectées pendant deux semaines après chaque dose dans les cohortes 1 à 3. S'il n'y a pas d'infections par souche vaccinale dans une cohorte donnée (cohortes 1 à 3) et si le vaccin est bien toléré, il sera demandé au SMC d'envisager de recommander de passer à la cohorte suivante (cohortes 2 à 4). S'il y a des percées en matière de souches vaccinales, l'essai peut se poursuivre selon la recommandation du SMC, mais la conception de l'essai restructurée nécessitera un examen et une approbation de l'IRB.

Notez qu'il y a trois doses prévues pour le groupe 5 dans la troisième cohorte - la population cible (préscolaire) pour l'essai de phase 2 décrit ci-dessus. Ceux-ci sont inclus dans le cas où, de manière inattendue, le profil des événements indésirables après la deuxième ou la troisième dose diffère de celui après la première.

Les participants seront suivis pour la parasitémie par TBS et pour les événements indésirables sollicités et non sollicités après la vaccination. Le TBS pour surveiller les infections au stade sanguin Pf sera effectué tous les deux jours du jour 7 (jour +6) au jour 19 (jour +18), puis les jours 21, 24 et 29 (jours +20, +23 et +28). . En plus du suivi du TBS, des échantillons seront obtenus à des moments clés pour la qPCR rétrospective. Une qPCR rétrospective sera réalisée s'il existe un besoin scientifique. Cependant, la qPCR utilisant les échantillons collectés le jour +28 après la dernière vaccination sera réalisée sur tous les participants pour documenter qu'aucun parasite n'est présent dans le sang à la fin du suivi actif.

Un TBS supplémentaire sera effectué lorsque cela est cliniquement indiqué. Cela inclut : (1) lorsqu'un participant à l'étude développe de la fièvre (température axillaire chez les adultes > 37,5°C [>99,5°F] ou température tympanique chez les enfants > 38,0°C [>100,4°F]) et des symptômes évocateurs du paludisme ou (2) l'investigateur perçoit, pour quelque raison que ce soit, la nécessité d'une évaluation rapide.

Toute densité de parasitémie identifiée par TBS sera considérée comme indicative d'une infection palustre et sera traitée après obtention d'un échantillon pour permettre l'analyse génomique du parasite (pour déterminer s'il s'agit d'une souche vaccinale ou d'une infection Pf de type sauvage).

Les événements indésirables sollicités et non sollicités seront enregistrés pendant 28 jours après chaque vaccination, et les événements indésirables graves (EIG) seront surveillés tout au long de l'essai. Des tests de laboratoire seront effectués avant la vaccination, le jour de la vaccination et une et quatre semaines après la vaccination (formule sanguine complète, créatinine, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase).

Trois et six mois après la vaccination finale, il y aura une visite de suivi pour vérifier l'état de santé du participant.

Définition de la parasitémie au stade sanguin pendant la phase d'immunisation : Tout TBS positif montrant des parasites d'apparence normale confirmé par un deuxième lecteur (un troisième lecteur étant utilisé pour résoudre les désaccords entre les deux premiers).

Si le TBS devient positif pendant le suivi : Si un participant développe une parasitémie, il sera traité dès que la parasitémie est identifiée même si asymptomatique. Un échantillon de sang adéquat pour l'analyse génétique (obligatoire) et la culture (facultatif) sera obtenu par ponction veineuse avant le traitement. Les médicaments à traiter seront la dihydroartémisinine-pipéraquine (DHAP) ou l'artéméther-luméfantrine (AL). De plus, tout participant présentant un parasite LARC2 révolutionnaire se verra administrer une seule faible dose de primaquine pour tuer tous les gamétocytes et prévenir la transmission.

Des analyses génétiques seront effectuées pour déterminer si le parasite est la souche vaccinale ou une souche Pf de type sauvage (acquise naturellement). S'il s'agit d'un parasite de type sauvage, l'essai se poursuivra sans consultation du SMC. Si le parasite est une souche vaccinale, le sponsor sera informé et le SMC consulté concernant les mesures requises pour assurer la sécurité des participants.

Élimination de la parasitémie avant la vaccination : étant donné que l'étude est menée auprès d'individus exposés au paludisme, dont certains peuvent souffrir d'une parasitémie chronique, il sera important d'éliminer toute parasitémie existante avant la vaccination. Dans le cas contraire, ces parasitémies préexistantes pourraient réapparaître au cours du suivi, ce qui perturberait la capacité à identifier les avancées. L'autorisation sera administrée à tous les participants car il n'est pas possible de déterminer quels participants ont une infection latente, même si la PCR la plus sensible est utilisée. L'élimination sera effectuée à l'aide d'un traitement complet par atovaquone-proguanil (AP) avec une posologie ajustée en fonction de l'âge/du poids corporel et en utilisant un traitement directement observé (DOT). Cette association médicamenteuse est sélectionnée en fonction des demi-vies relativement courtes des médicaments par rapport aux thérapies combinées à base d'artémisinine. Une demi-vie courte est nécessaire pour que le médicament n’interfère pas avec la détection d’éventuelles parasitémies percées après la vaccination. Si possible, l’étude sera réalisée dans un lieu ou pendant une période de l’année où les niveaux de transmission sont faibles. Cependant, si une parasitémie naturellement acquise survient lors de la vaccination et du suivi, il sera possible de distinguer ces parasites de la souche PfNF54 qui comprend le vaccin par analyse génétique basée sur la PCR comme décrit.

Élimination de la parasitémie quatre semaines après la vaccination : Par mesure de sécurité, tous les individus seront à nouveau traités quatre semaines après la vaccination. Le DHA-P ou l'AL seront utilisés, car il n'y a aucune inquiétude quant à la demi-vie des médicaments dans ce cas.

Suivi à long terme : les participants (ou leurs parents) seront contactés à 3 mois et 6 mois pour obtenir un suivi, enregistrant tout épisode de paludisme clinique ou d'EIG inexpliqués. Le paludisme clinique qui n'est pas identifié par l'équipe d'étude et signalé historiquement par les parents, tuteurs ou participants sera défini comme un test de diagnostic positif (TBS ou test de diagnostic rapide) plus fièvre (telle que définie précédemment) plus symptômes compatibles avec le paludisme. Toute personne de ce type subira un examen sanguin.