부르키나파소에서 PfSPZ-LARC2 백신의 연령 단계적 확대 안전성 시험

이는 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 단일 센터 1상 임상 시험입니다. PfSPZ의 용량은 2.0x105로, 예방접종 12주 후에 실시된 이종 통제 인간 말라리아 감염(CHMI)에 대해 100% 백신 효능을 보인 NIH 연구에 사용된 용량과 동일합니다. 말라리아 백신. 그러나 초기 성인 그룹에서는 15명의 참가자에게 이 용량의 3배인 6.0x105 PfSPZ를 투여하여 말라리아 감염으로 인한 심각한 합병증의 위험이 낮은 말라리아 경험이 있는 성인 집단의 돌파 위험을 보다 엄격하게 평가합니다. 이 높은 용량이 성인에게 침투하지 못한다면, 3배 더 적은 용량이 어린이에게 침투할 가능성은 거의 없습니다.

각 그룹은 15명의 참가자로 구성되며, 10명은 PfSPZ-LARC2 백신을 접종하고 5명은 생리식염수(NS) 위약을 접종하며, 각 그룹에서 백신과 위약을 무작위로 맹검 2:1로 할당합니다. 연구의 핵심으로서, 안전 모니터링 위원회(SMC)가 안전성을 검토하면서 시차를 두고 시작된 3개의 참가자 코호트(코호트 1의 2개 그룹, 코호트 2의 2개 그룹, 코호트 3의 1개 그룹)가 있을 것입니다. 다음 코호트로 진행하기 전의 내약성. 각 그룹은 안전 예방 조치로 나머지 코호트가 시작되기 3일 전에 2명의 백신 접종자와 1명의 위약 수용자로 구성된 파일럿 그룹으로 시작됩니다.

코호트 1 그룹 1(20~50세): 15명의 참가자가 2.0x105 PfSPZ 또는 NS를 1회 주사합니다.

그룹 2(20~50세): 15명의 참가자가 6.0x105 PfSPZ 또는 NS를 1회 주사합니다.

코호트 2 그룹 3(11~19세): 15명의 참가자가 2.0x105 PfSPZ 또는 NS를 1회 주사합니다.

그룹 4(6~10세): 15명의 참가자에게 2.0x105 PfSPZ 또는 NS를 1회 주사합니다.

코호트 3 그룹 5(1~5세): 15명의 참가자에게 2.0x105 PfSPZ 또는 NS를 4주마다 3회 주사합니다.

이 세 가지 코호트 외에도 유아로 구성된 선택적인 네 번째 코호트가 있습니다. 이는 자원이 적절하고 SMC가 검토했을 때 처음 3개 코호트의 안전성 데이터가 영아로의 진행을 뒷받침하는 것으로 간주되는 경우 포함될 것입니다.

코호트 4(선택 사항) 그룹 6(5~11개월 아동): 15명의 참가자에게 2.0x105 PfSPZ 또는 NS를 1회 주사합니다.

총 표본 크기: 15 x 5 = 참가자 75명; 그룹 6 포함 시 90명

SMC 회의에서는 코호트 1~3의 각 투여 후 2주 동안 수집된 안전성 및 기생충학 데이터를 검토할 예정입니다. 특정 코호트(코호트 1-3)에 백신 균주 돌발 감염이 없고 백신의 내약성이 양호한 경우 SMC는 다음 코호트(코호트 2-4)로 진행하도록 권장하는 것을 고려하도록 요청받을 것입니다. 획기적인 백신 균주가 있는 경우 SMC 권장 사항에 따라 임상시험이 계속될 수 있지만 재구성된 임상시험 설계에는 IRB 검토 및 승인이 필요합니다.

위에서 설명한 2상 시험의 대상(취학 전) 모집단인 세 번째 코호트의 그룹 5에 대해 세 가지 용량이 계획되어 있습니다. 이는 예기치 않게 두 번째 또는 세 번째 접종 후의 이상반응 프로필이 첫 번째 접종 후와 다른 경우에 포함됩니다.

참가자들은 TBS에 의한 기생충혈증과 예방접종 후 원치 않는 부작용에 대해 추적 관찰됩니다. Pf 혈액 단계 감염을 모니터링하기 위한 TBS는 7일(+6일)부터 19일(+18일)까지 이틀마다 수행한 다음 21일, 24일, 29일(+20일, +23일 및 +28일)에 수행합니다. . TBS 후속 조치 외에도 회고적 qPCR을 위한 주요 시점에서 샘플을 얻을 것입니다. 과학적 필요성이 있는 경우 회고적 qPCR이 수행됩니다. 그러나 마지막 예방접종 후 +28일에 수집된 샘플을 사용하는 qPCR은 모든 참가자에 대해 수행되어 적극적인 추적 관찰이 끝날 때 혈액에 기생충이 존재하지 않음을 문서화합니다.

임상적으로 필요한 경우 추가 TBS가 수행됩니다. 여기에는 다음이 포함됩니다. (1) 연구 참가자에게 발열이 발생한 경우(성인의 겨드랑이 온도 > 37.5°C[>99.5°F] 또는 어린이의 고막 온도 >38.0°C[>100.4°F]) 말라리아를 암시하는 증상 또는 (2) 연구자가 어떤 이유로든 신속한 평가가 필요하다고 인식하는 경우.

TBS에 의해 확인된 기생충혈증의 밀도는 말라리아 감염을 나타내는 것으로 간주되며 기생충의 게놈 분석(백신 균주인지 야생형 Pf 감염인지 확인하기 위해)을 위해 샘플을 얻은 후 치료됩니다.

각 예방접종 후 28일 동안 요청된 및 요청되지 않은 부작용이 기록되며, 시험 기간 내내 심각한 부작용(SAE)이 모니터링됩니다. 실험실 검사는 예방접종 전, 예방접종 당일, 예방접종 후 1주 및 4주 후에 실시됩니다(전체 혈구수, 크레아티닌, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제).

최종 예방접종 후 3개월과 6개월 후에 참가자의 건강을 확인하기 위해 후속 방문이 실시됩니다.

예방접종 단계 중 혈액 단계 기생충혈증의 정의: 두 번째 판독기에 의해 확인된 정상적인 기생충이 나타나는 양성 TBS(처음 두 판독기 간의 불일치를 해결하기 위해 세 번째 판독기를 사용함).

추적관찰 중 TBS가 양성으로 변하는 경우: 참가자에게 기생충혈증이 발생한 경우, 무증상이더라도 기생충혈증이 확인되는 즉시 치료를 받게 됩니다. 치료 전 정맥 천자를 통해 유전자 분석(필수) 및 배양(선택)에 적합한 혈액 샘플을 채취합니다. 치료 약물은 디히드로아르테미시닌-피페라퀸(DHAP) 또는 아르테미터-루메판트린(AL)입니다. 또한, 획기적인 LARC2 기생충이 있는 것으로 밝혀진 참가자에게는 모든 배우자 세포를 죽이고 전염을 방지하기 위해 저용량의 프리마퀸을 한 번 투여하게 됩니다.

기생충이 백신 계통인지 아니면 야생형(자연 획득) Pf 계통인지 확인하기 위해 유전자 분석을 수행합니다. 야생형 기생충이라면 SMC 협의 없이 임상을 계속한다. 기생충이 백신 균주인 경우, 후원자에게 통보되고 참가자의 안전을 보장하는 데 필요한 조치에 관해 SMC와 협의됩니다.

예방접종 전 기생충혈증 제거: 이 연구는 말라리아에 노출된 개인(그 중 일부는 만성 기생충혈증이 있을 수 있음)을 대상으로 수행되므로 예방접종 전에 기존 기생충혈증을 제거하는 것이 중요합니다. 그렇지 않으면 기존의 기생충혈증이 추적 기간 동안 재발하여 돌파구를 식별하는 능력을 혼란스럽게 할 수 있습니다. 가장 민감한 PCR을 사용하더라도 어떤 참가자가 잠복 감염을 가지고 있는지 확인할 수 없기 때문에 모든 참가자에게 허가가 적용됩니다. 제거는 연령/체중에 맞게 조정된 용량과 직접 관찰 치료(DOT)를 사용하여 아토바쿠온-프로구아닐(AP)의 전체 치료 과정을 사용하여 수행됩니다. 이 약물 조합은 아르테미시닌 조합 요법에 비해 약물의 상대적으로 짧은 반감기를 기준으로 선택됩니다. 약물이 예방접종 후 획기적인 기생충혈증의 검출을 방해하지 않도록 짧은 반감기가 필요합니다. 가능하다면 연구는 전파 수준이 낮은 장소나 연중 기간에 수행될 것입니다. 그러나 예방접종 및 추적관찰 과정에서 자연적으로 획득된 기생충증이 발생하는 경우, 기술된 PCR을 기반으로 한 유전자 분석을 통해 백신을 구성하는 PfNF54 균주와 이들 기생충을 구별하는 것이 가능할 것입니다.

예방접종 4주 후 기생충혈증 제거: 안전 예방 조치로 모든 개인은 예방접종 후 4주 후에 다시 치료를 받습니다. 이 경우 약물 반감기에 대한 우려가 없으므로 DHA-P 또는 AL을 사용합니다.

장기 후속 조치: 참가자(또는 그 부모)는 3개월 및 6개월에 연락하여 임상 말라리아 또는 설명할 수 없는 SAE의 에피소드를 기록하는 후속 조치를 받게 됩니다. 연구 팀에 의해 확인되지 않고 부모, 보호자 또는 참가자에 의해 역사적으로 보고된 임상 말라리아는 양성 진단 테스트(TBS 또는 신속 진단 테스트)와 발열(이전에 정의된 대로) 및 말라리아와 일치하는 증상으로 정의됩니다. 그러한 개인은 혈액 도말 검사를 받게 됩니다.