Próba bezpieczeństwa szczepionki PfSPZ-LARC2 w zakresie deeskalacji wieku w Burkina Faso

Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, jednoośrodkowe badanie kliniczne fazy 1. Dawka PfSPZ będzie wynosić 2,0 x 105 i będzie taka sama jak dawka zastosowana w badaniu NIH, które wykazało 100% skuteczność szczepionki przeciwko heterologicznie kontrolowanej ludzkiej malarii (CHMI), przeprowadzonej 12 tygodni po szczepieniu, co stanowi najlepszą ochronę, jaką kiedykolwiek zarejestrowano dla szczepionka na malarię. Jednakże w początkowej grupie dorosłych 15 uczestników otrzyma trzykrotną dawkę – 6,0 x 105 PfSPZ – w celu bardziej rygorystycznej oceny ryzyka przełomu w populacji dorosłych chorych na malarię, u których ryzyko poważnych powikłań zakażenia malarią jest niskie. Jeśli tak duża dawka nie zadziała u dorosłych, jest mało prawdopodobne, aby 3-krotnie mniejsza dawka zadziałała u dzieci.

Każda grupa będzie się składać z 15 uczestników, 10 otrzyma szczepionkę PfSPZ-LARC2 i 5 otrzyma placebo w postaci soli fizjologicznej (NS), z randomizowanym, zaślepionym przydziałem 2:1 do szczepionki i placebo w każdej grupie. Podstawą badania będą trzy kohorty uczestników, które zostaną rozpoczęte w sposób naprzemienny (2 grupy w kohorcie 1, następnie 2 grupy w kohorcie 2 i 1 grupa w kohorcie 3), z oceną bezpieczeństwa przeprowadzaną przez Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo (SMC) i tolerancję przed przejściem do następnej kohorty. Ze względów bezpieczeństwa każda grupa rozpocznie od grupy pilotażowej składającej się z 2 zaszczepionych i 1 biorcy placebo na trzy dni przed rozpoczęciem badania przez resztę kohorty.

Kohorta 1 Grupa 1 (20-50-latkowie): 15 uczestników otrzymuje pojedynczy zastrzyk 2,0x105 PfSPZ lub NS.

Grupa 2 (20-50-latkowie): 15 uczestników otrzymuje pojedynczy zastrzyk 6,0x105 PfSPZ lub NS.

Kohorta 2 Grupa 3 (11-19 lat): 15 uczestników otrzymuje pojedynczy zastrzyk 2,0x105 PfSPZ lub NS.

Grupa 4 (6-10 lat): 15 uczestników otrzymuje pojedynczy zastrzyk 2,0x105 PfSPZ lub NS.

Kohorta 3 Grupa 5 (dzieci w wieku 1–5 lat): 15 uczestników otrzymuje trzy zastrzyki 2,0 x 105 PfSPZ lub NS co 4 tygodnie.

Oprócz tych trzech kohort istnieje opcjonalna czwarta kohorta, składająca się z niemowląt. Zostanie to uwzględnione, jeśli zasoby będą wystarczające i jeśli dane dotyczące bezpieczeństwa z pierwszych trzech kohort, po przejrzeniu przez SMC, zostaną uznane za potwierdzające progresję do niemowląt.

Kohorta 4 (opcjonalnie) Grupa 6 (5-11 miesięcy): 15 uczestników otrzymuje pojedynczy zastrzyk 2,0x105 PfSPZ lub NS.

Całkowita wielkość próby: 15 x 5 = 75 uczestników; jeśli uwzględniono grupę 6, 90 uczestników

Zostaną zaplanowane spotkania SMC w celu przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa i parazytologii zebranych przez dwa tygodnie po każdej dawce w kohortach 1-3. Jeżeli w danej kohorcie (kohorty 1-3) nie wystąpią przełomowe zakażenia szczepem szczepionkowym, a szczepionka będzie dobrze tolerowana, SMC zostanie poproszony o rozważenie zalecenia przejścia do następnej kohorty (kohorty 2-4). Jeżeli nastąpi przełom w zakresie szczepów szczepionkowych, badanie może być kontynuowane zgodnie z zaleceniem SMC, ale przebudowany projekt badania będzie wymagał przeglądu i zatwierdzenia przez IRB.

Należy zauważyć, że dla Grupy 5 trzeciej kohorty – populacji docelowej (w wieku przedszkolnym) zaplanowane są trzy dawki dla opisanej powyżej fazy 2 badania klinicznego. Są one uwzględniane w przypadku, gdy nieoczekiwanie profil zdarzeń niepożądanych po drugiej lub trzeciej dawce różni się od profilu po pierwszej.

Uczestnicy będą obserwowani pod kątem parazytemii metodą TBS oraz pod kątem pożądanych i niezamówionych zdarzeń niepożądanych po immunizacji. TBS w celu monitorowania zakażeń w stadium krwi Pf będzie przeprowadzany co dwa dni od dnia 7 (dzień +6) do dnia 19 (dzień +18), a następnie w dniach 21, 24 i 29 (dni +20, +23 i +28) . Oprócz kontroli TBS, w kluczowych punktach czasowych zostaną pobrane próbki do retrospektywnej reakcji qPCR. Jeśli zaistnieje potrzeba naukowa, zostanie przeprowadzona retrospektywna metoda qPCR. Jednakże u wszystkich uczestników zostanie przeprowadzona metoda qPCR z wykorzystaniem próbek pobranych +28. dnia po ostatniej immunizacji w celu udokumentowania obecności pasożyta we krwi na koniec aktywnego okresu obserwacji.

Dodatkowe TBS zostanie wykonane, gdy będzie to klinicznie wskazane. Obejmuje to: (1) gorączkę u uczestnika badania (temperatura pod pachą u dorosłych > 37,5°C [>99,5°F] lub temperatura w bębenku u dzieci >38,0°C [>100,4°F]) i objawy sugerujące malarię lub (2) badacz z jakiegokolwiek powodu dostrzeże potrzebę szybkiej oceny.

Każde zagęszczenie parazytemii zidentyfikowane za pomocą TBS zostanie uznane za wskazujące na infekcję malarią i zostanie poddane leczeniu po pobraniu próbki umożliwiającej analizę genomu pasożyta (w celu ustalenia, czy jest to szczep szczepionkowy czy infekcja Pf typu dzikiego).

Pożądane i niezamówione zdarzenia niepożądane będą rejestrowane przez 28 dni po każdej immunizacji, a poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą monitorowane przez cały czas trwania badania. Badania laboratoryjne zostaną wykonane przed immunizacją, w dniu szczepienia oraz jeden i cztery tygodnie po immunizacji (pełna morfologia krwi, kreatynina, aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa).

Trzy i sześć miesięcy po ostatnim szczepieniu odbędzie się wizyta kontrolna w celu sprawdzenia stanu zdrowia uczestnika.

Definicja parazytemii we krwi podczas fazy immunizacji: Każdy pozytywny wynik TBS wykazujący normalnie wyglądające pasożyty, potwierdzony przez drugiego czytnika (trzeci czytnik jest używany do rozstrzygania sporów między pierwszymi dwoma).

Jeżeli w trakcie obserwacji wynik testu TBS okaże się pozytywny: Jeżeli u uczestnika rozwinie się parazytemia, zostanie on poddany leczeniu natychmiast po wykryciu parazytemii, nawet jeśli nie powoduje żadnych objawów. Próbka krwi odpowiednia do analizy genetycznej (wymagane) i hodowli (opcjonalnie) zostanie pobrana poprzez nakłucie żyły przed leczeniem. Lekami stosowanymi w leczeniu będą dihydroartemizynina-piperachina (DHAP) lub artemeter-lumefantryna (AL). Ponadto każdemu uczestnikowi, u którego wykazano obecność przełomowego pasożyta LARC2, zostanie podana pojedyncza mała dawka prymachiny w celu zabicia wszelkich gametocytów i zapobieżenia przeniesieniu.

Przeprowadzone zostaną analizy genetyczne w celu ustalenia, czy pasożyt jest szczepem szczepionkowym, czy szczepem Pf typu dzikiego (nabytym naturalnie). Jeżeli jest to pasożyt typu dzikiego, badanie będzie kontynuowane bez konsultacji z SMC. Jeżeli pasożytem jest szczep szczepionkowy, Sponsor zostanie powiadomiony, a SMC skonsultuje się w sprawie środków niezbędnych do zapewnienia bezpieczeństwa uczestników.

Usuwanie parazytemii przed immunizacją: Ponieważ badanie przeprowadza się na osobach narażonych na malarię, z których część może cierpieć na przewlekłą parazytemię, ważne będzie usunięcie wszelkiej istniejącej parazytemii przed immunizacją. W przeciwnym razie istniejące wcześniej parazytemie mogą nawrócić w trakcie obserwacji, zakłócając zdolność do identyfikacji przełomów. Zgoda zostanie udzielona wszystkim uczestnikom, ponieważ nie jest możliwe określenie, którzy uczestnicy mają utajoną infekcję, nawet jeśli zostanie zastosowana najbardziej czuła metoda PCR. Leczenie zostanie usunięte po pełnym cyklu leczenia atowakwonem-proguanilem (AP) z dawkowaniem dostosowanym do wieku/masy ciała i przy zastosowaniu bezpośrednio obserwowanego leczenia (DOT). Tę kombinację leków wybiera się na podstawie stosunkowo krótkich okresów półtrwania leków w porównaniu z terapiami skojarzonymi artemizyną. Aby lek nie zakłócał wykrywania przełomowych parazytemów po immunizacji, potrzebny jest krótki okres półtrwania. Jeśli to możliwe, badanie zostanie przeprowadzone w lokalizacji lub w okresie roku, w którym poziom transmisji jest niski. Jeśli jednak podczas immunizacji i obserwacji nastąpi naturalnie nabyta parazytemia, możliwe będzie odróżnienie tych pasożytów od szczepu PfNF54, który zawiera szczepionkę, na podstawie analizy genetycznej opartej na PCR, jak opisano.

Usunięcie parazytemii cztery tygodnie po szczepieniu: Ze względów bezpieczeństwa wszystkie osoby zostaną ponownie poddane leczeniu cztery tygodnie po szczepieniu. Stosowane będzie DHA-P lub AL, ponieważ w tym przypadku nie ma obaw co do okresu półtrwania leku.

Długoterminowa obserwacja: Z uczestnikami (lub ich rodzicami) skontaktujemy się po 3 i 6 miesiącach w celu uzyskania obserwacji, rejestrującej wszelkie epizody klinicznej malarii lub niewyjaśnionych SAE. Malaria kliniczna, która nie została zidentyfikowana przez zespół badawczy i zgłoszona w przeszłości przez rodziców, opiekunów lub uczestników, zostanie zdefiniowana jako pozytywny wynik testu diagnostycznego (TBS lub szybki test diagnostyczny) plus gorączka (jak zdefiniowano wcześniej) i objawy wskazujące na malarię. U każdej takiej osoby zostanie zbadany rozmaz krwi.