ソタターセプトによる右心室代償：肺動脈性肺高血圧症における右心室機能に対するソタターセプトの効果を評価するための前向き単群非盲検第 4 相試験（RECOMPENSE） (RECOMPENSE)

最近の第 2 相および第 3 相研究では、アクチビン リガンド トラップ ソタターセプトによる PAH 患者の治療により、6MWD で測定される運動能力やその他の臨床転帰の改善に加えて、PVR が大幅に低下する一方で、心拍出量への影響は最小限であることが示されました。 。

これらの結果は、6MWD の改善が常に心拍出量の大幅な増加に反映されていた他の PAH 特異的薬剤を用いた研究の結果とは著しく対照的です。 ソタターセプト治療後の安静時心拍出量が増加しないという事実は、部分的には血中ヘモグロビンレベルの付随的な増加に起因し、組織への酸素供給を維持するために心拍出量が低下することを可能にする可能性がある。 さらに、従来の PAH 薬は完全に肺特異的ではなく、全身の血管拡張を引き起こすため、全身の血圧を維持するには心拍出量の増加が必要です。 さらに、従来の PAH 薬は完全に肺特異的ではなく、全身の血管拡張を引き起こすため、全身の血圧を維持するには心拍出量の増加が必要です。 対照的に、ソタターセプトで治療された PAH 患者では、全身血圧のわずかな上昇が観察されました。 ソタターセプトによる治療から生じるこれらの基本的な違いを考慮すると、心臓機能に対するソタターセプトの効果は、従来の PAH 特異的薬剤の効果よりもはるかに有益であるという仮説を立てます。

PAH試験では心拍出量の改善は利益の兆候として解釈されることが多いですが、心拍出量の増加は心臓酸素消費量の増加を意味するため、実際には長期的な心臓機能と適応に悪影響を与える可能性があります。 PAH 薬は運動能力と生活の質を改善しますが、生存率への影響は限定的です。 この矛盾は、従来の PAH 薬で治療すると、RV 作業とエネルギー消費が増加するという事実に関連しています。 RV 仕事量は、mPAP と 1 回拍出量 (SV) の積として計算されます。 PVR がわずかに減少し、心拍出量と 1 回拍出量が増加し、心拍出量と 1 回拍出量が比較的変化しない場合 (ほとんどの PAH 薬で発生するように)、RV の 1 回拍出量は変化しません。 生理学的システムにはエネルギーを保存する傾向があるため、PAH 特異的治療時に見られる心拍出量の増加は、おそらく右室負荷の減少だけでは説明できず、全身性疾患の観点から全身血圧を維持する必要性によっても説明されます。血管拡張：これらの血管拡張薬は完全に肺特異的ではないため、すべての PAH 特異的薬剤に共通する副作用です。

mPAP の減少には常に比例して 1 回拍出量の増加が伴うため、心臓仕事量は減少しません。 そのため、現在の PAH 治療薬は 1 拍あたりの心拍出量 (mPAP x 拍出量) を低下させず、おそらく収縮性に影響を与えません。 ソタターセプトの第 2 相および第 3 相研究に関する出版物は完全な血行動態データを提供していません (心拍数が不足しています) が、提供されたデータは、心拍数の大幅な増加なしに、mPAP の大幅な低下と混合飽和度の改善を示しています。 総合すると、これは心拍当たりの RV 出力の減少を示唆しています。

固有の RV 機能の評価は、心筋に対するソタターセプトの効果を理解するために不可欠です。 この評価を負荷に依存しない方法で行うには、圧力と体積のループを使用する必要があります。 RV-PA カップリング、つまり RV 収縮終期エラスタンスと肺動脈エラスタンスの関係は、RV 収縮性と RV 後負荷との関係を説明します。 RV 機能の維持は、RV カップリングの微妙なバランスにかかっています。 PAH で RV 機能を維持するために、後負荷の増加は RV 収縮性の増加によって満たされます。 PAH では、後負荷の上昇に見合うように RV の収縮性が増加しない場合に、アンカップリングが発生し、不適応や RV 障害が引き起こされます。 通常、mPAP の減少は RV の収縮性の低下につながりますが、運動や交感神経の刺激は収縮性の増加につながります。

これは、PAH における RV 機能および寸法に対するソタターセプトの効果を評価するための前向き、単施設、単群、非盲検の第 4 相研究です。 20人のPAH患者がアムステルダムUMCに登録され、オープンラベル皮下ソタテルセプト（開始用量、体重1kgあたり0.3mg、目標用量、1kgあたり0.7mg）が24週間投与される。 インフォームドコンセントに署名し、スクリーニングを完了した後、最初の薬剤投与を受ける前に、患者は右心カテーテル検査（RHC）とcMRIを受けて、ポンプ機能グラフと心臓容積、およびRV線維症を測定します。 これらの手順は、治療終了 (EOT) 後に繰り返されます。 治療期間は、IMPの最初の投与で始まり、早期中止または24±7週目のIMPの最後の投与の日であるIMPの最終日に終了します。 研究完了後はさらに5週間の追跡期間があります。

研究に登録された患者は、ソタテルセプトの皮下投与（開始用量、体重1kgあたり0.3mg、目標用量、1kgあたり0.7mg）を24週間投与される。 インフォームドコンセントを与えた後、最初の薬剤投与を受ける前に、患者は RHC および cMRI を受けてポンプ機能グラフと心臓容積を決定し、線維症を評価します。 さらに、患者は医師の診断と採血を受けます。 これらの手順はすべて、24 週間後の治療終了 (EOT) 訪問時に繰り返されます。

最近の第 2 相および第 3 相研究では、アクチビン リガンド トラップ ソタターセプトによる肺動脈高血圧症 (PAH) 患者の治療により、6 分間の歩行で測定される運動能力の改善に加えて、肺血管抵抗 (PVR) が大幅に低下することが示されました。心拍出量 (CO) への影響は最小限にとどまりますが、距離 (6MWD) やその他の臨床転帰はわずかです。 これらの結果は、6MWD の改善が常に心拍出量の大幅な増加に反映されていた他の PAH 特異的薬剤を用いた研究の結果とは著しく対照的です。 ソタターセプト治療後の安静時心拍出量が増加しないという事実は、部分的には血中ヘモグロビンレベルの付随的な増加に起因し、組織への酸素供給を維持するために心拍出量が低下することを可能にする可能性がある。 さらに、従来の PAH 薬は完全に肺特異的ではなく、全身の血管拡張を引き起こすため、全身の血圧を維持するには心拍出量の増加が必要です。 対照的に、ソタターセプトで治療された PAH 患者では、全身血圧のわずかな上昇が観察されました。 ソタターセプトによる治療から生じるこれらの基本的な違いを考慮すると、心臓機能に対するソタターセプトの効果は、従来の PAH 特異的薬剤の効果よりもはるかに有益であるという仮説を立てます。

これは、PAH における RV 機能および寸法に対するソタターセプトの効果を評価するための前向き、単施設、単群、非盲検の第 4 相研究です。 20人のPAH患者がアムステルダムUMCに登録され、オープンラベル皮下ソタテルセプト（開始用量、体重1kgあたり0.3mg、目標用量、1kgあたり0.7mg）が24週間投与される。

研究に登録された患者は、ソタテルセプトの皮下投与（開始用量、体重1kgあたり0.3mg、目標用量、1kgあたり0.7mg）を24週間投与される。 インフォームドコンセントを与えた後、最初の薬剤投与を受ける前に、患者は RHC および cMRI を受けてポンプ機能グラフと心臓容積を決定し、線維症を評価します。 さらに、患者は医師の診断と採血を受けます。 これらの手順はすべて、24 週間後の治療終了 (EOT) 訪問時に繰り返されます。