Høyre ventrikkelkompensasjon med Sotatercept: en prospektiv enarms åpen fase 4-studie for å evaluere effekten av Sotatercept på høyre ventrikkelfunksjon ved pulmonal arteriell hypertensjon (RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

Nyere fase 2- og fase 3-studier viste at behandling av PAH-pasienter med Activin-ligandfellen sotatercept resulterer i betydelige reduksjoner i PVR i tillegg til forbedringer i treningskapasitet, målt ved 6MWD, og ​​andre kliniske utfall, mens effekten på hjertevolum bare var minimal. .

Disse resultatene står i skarp kontrast til resultatene fra studier med andre PAH-spesifikke legemidler, der forbedringer i 6MWD alltid ble reflektert av dyp økning i hjertevolum. Det faktum at hvilende hjertevolum etter behandling med sotatercept ikke økes, kan delvis tilskrives en samtidig økning i blodhemoglobinnivået, noe som tillater lavere hjertevolum for å bevare oksygentilførselen til vevet. Dessuten er konvensjonelle PAH-legemidler ikke helt lungespesifikke og forårsaker systemisk vasodilatasjon, noe som krever en økning i hjertevolum for å opprettholde systemisk blodtrykk. Dessuten er konvensjonelle PAH-legemidler ikke helt lungespesifikke og forårsaker systemisk vasodilatasjon, noe som krever en økning i hjertevolum for å opprettholde systemisk blodtrykk. Derimot ble det observert en svak økning i systemisk blodtrykk hos PAH-pasienter behandlet med sotatercept. Tatt i betraktning disse grunnleggende forskjellene som følge av behandling med sotatercept, antar vi at effekten av sotatercept på hjertefunksjonen er mye mer fordelaktig enn effekten av konvensjonelle PAH-spesifikke legemidler.

Selv om en forbedring i hjertevolum ofte tolkes som et tegn på nytte i PAH-studier, kan det faktisk være skadelig for langsiktig hjertefunksjon og tilpasning, fordi høyere hjertevolum betyr mer oksygenforbruk i hjertet. PAH-legemidler forbedrer treningskapasiteten og livskvaliteten, men har begrenset innvirkning på overlevelse. Dette paradokset er knyttet til det faktum at ved behandling med konvensjonelle PAH-medisiner øker bobilarbeid og energiforbruk. RV-arbeid beregnes som produktet av mPAP og slagvolum (SV). Når en beskjeden reduksjon i PVR er ledsaget av en økning i hjertevolum og slagvolum og et relativt uendret (som forekommer med de fleste PAH-legemidler), forblir RV-slagarbeidet uendret. På grunn av tendensen til fysiologiske systemer til å bevare energi, er økningen i hjertevolum som sees ved PAH-spesifikk behandling sannsynligvis ikke bare forklart av en reduksjon i RV-belastning, men også av et behov for å bevare systemisk blodtrykk i sammenheng med systemisk vasodilatasjon: en vanlig bivirkning av alle PAH-spesifikke legemidler, siden disse vasodilatatorene ikke er helt lungespesifikke.

Hjertearbeid reduseres ikke fordi en reduksjon i mPAP alltid er ledsaget av en proporsjonal økning i slagvolum. Som sådan reduserer ikke gjeldende PAH-medisiner hjerteeffekt per slag (mPAP x slagvolum) og har sannsynligvis ingen effekter på kontraktilitet. Mens publikasjonene om fase 2- og 3-studiene av sotatercept ikke gir full hemodynamiske data (hjertefrekvens mangler), indikerer de oppgitte dataene et betydelig fall i mPAP sammen med en forbedring av blandet metning uten en signifikant økning i hjerteindeksen. Sammen antyder dette en reduksjon i RV-effekt per slag.

Vurdering av iboende RV-funksjon er avgjørende for å forstå effekten av sotatercept på myokardiet. For å gjøre denne vurderingen på en lastuavhengig måte, må trykk-volumsløyfer brukes. RV-PA-kobling, forholdet mellom RV-endesystolisk elastanse og pulmonal arteriell elastanse, beskriver forholdet mellom RV-kontraktilitet og RV-etterbelastning. Bevaringen av RV-funksjonen hviler på den delikate balansen til RV-koblingen. For å bevare RV-funksjon i PAH vil en økning i etterbelastning møtes med økt RV-kontraktilitet. Frakobling skjer i PAH når RV-kontraktiliteten ikke øker for å matche en forhøyet etterbelastning som fører til feiltilpasning og RV-svikt. Reduksjoner i mPAP fører vanligvis til reduksjon i RV-kontraktilitet mens trening eller sympatisk stimulering vil føre til økt kontraktilitet.

Dette er en prospektiv, enkelt-senter, enarm, åpen fase 4-studie for å evaluere effekten av sotatercept på RV-funksjon og dimensjoner i PAH. Tjue PAH-pasienter vil bli registrert ved Amsterdam UMC og motta åpen subkutan sotatercept (startdose, 0,3 mg per kilogram kroppsvekt; måldose, 0,7 mg per kilogram) i 24 uker. Etter å ha signert informert samtykke og fullført screening, og før de mottar den første medikamentdosen, gjennomgår pasienter høyre hjertekateterisering (RHC), og cMRI for å bestemme pumpefunksjonsgrafer og hjertevolum og RV-fibrose. Disse prosedyrene gjentas etter endt behandling (EOT). Behandlingsperioden starter med den første dosen av IMP og slutter på den siste dagen av IMP, som er dagen for den siste dosen av IMP ved for tidlig seponering eller ved uke 24 ± 7 dager. Det er en ekstra oppfølgingsperiode på 5 uker etter studieavslutning.

Pasienter som er registrert i studien vil få subkutan sotatercept (startdose, 0,3 mg per kilo kroppsvekt; måldose, 0,7 mg per kilogram) i 24 uker. Etter å ha gitt informert samtykke og før de har mottatt den første medikamentdosen, gjennomgår pasienter RHC og cMRI for å bestemme pumpefunksjonsgrafer og hjertevolum og vurdere fibrose. I tillegg vil pasienter gjennomgå en legevurdering og blodprøvetaking. Alle disse prosedyrene vil bli gjentatt ved slutten av behandlingsbesøket (EOT) etter 24 uker.

Nyere fase 2- og fase 3-studier viste at behandling av pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) med aktivinligandfellen sotatercept resulterer i betydelig reduksjon i pulmonal vaskulær motstand (PVR) i tillegg til forbedringer i treningskapasiteten, målt ved seks minutters gange. avstand (6MWD) og andre kliniske utfall, mens effekten på hjertevolum (CO) bare er minimal. Disse resultatene står i skarp kontrast til resultatene fra studier med andre PAH-spesifikke legemidler, der forbedringer i 6MWD alltid ble reflektert av dyp økning i hjertevolum. Det faktum at hvilende hjertevolum etter behandling med sotatercept ikke økes, kan delvis tilskrives en samtidig økning i blodhemoglobinnivået, noe som tillater lavere hjertevolum for å bevare oksygentilførselen til vevet. Dessuten er konvensjonelle PAH-legemidler ikke helt lungespesifikke og forårsaker systemisk vasodilatasjon, noe som krever en økning i hjertevolum for å opprettholde systemisk blodtrykk. Derimot ble det observert en svak økning i systemisk blodtrykk hos PAH-pasienter behandlet med sotatercept. Tatt i betraktning disse grunnleggende forskjellene som følge av behandling med sotatercept, antar vi at effekten av sotatercept på hjertefunksjonen er mye mer fordelaktig enn effekten av konvensjonelle PAH-spesifikke legemidler.

Dette er en prospektiv, enkelt-senter, enarm, åpen fase 4-studie for å evaluere effekten av sotatercept på RV-funksjon og dimensjoner i PAH. Tjue PAH-pasienter vil bli registrert ved Amsterdam UMC og motta åpen subkutan sotatercept (startdose, 0,3 mg per kilo kroppsvekt; måldose, 0,7 mg per kilogram) i 24 uker

Pasienter som er registrert i studien vil få subkutan sotatercept (startdose, 0,3 mg per kilo kroppsvekt; måldose, 0,7 mg per kilogram) i 24 uker. Etter å ha gitt informert samtykke og før de har mottatt den første medikamentdosen, gjennomgår pasienter RHC og cMRI for å bestemme pumpefunksjonsgrafer og hjertevolum og vurdere fibrose. I tillegg vil pasienter gjennomgå en legevurdering og blodprøvetaking. Alle disse prosedyrene vil bli gjentatt ved slutten av behandlingsbesøket (EOT) etter 24 uker.