Oikean kammion kompensaatio sotaterseptillä: tulevan yhden käden avoimen vaiheen 4 tutkimus sotaterseptin vaikutusten arvioimiseksi oikean kammion toimintaan keuhkovaltimohypertensiossa (RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

Äskettäiset vaiheen 2 ja 3 tutkimukset osoittivat, että PAH-potilaiden hoito Activin liganditrap -sotaterseptillä johtaa merkittävästi PVR:n vähenemiseen sekä harjoituskapasiteetin paranemiseen, mitattuna 6MWD:llä, ja muihin kliinisiin tuloksiin, kun taas vaikutukset sydämen minuuttitilaan olivat vain minimaaliset. .

Nämä tulokset eroavat jyrkästi muiden PAH-spesifisten lääkkeiden tutkimusten tuloksista, joissa 6MWD:n parannukset heijastuivat aina sydämen minuuttitilavuuden syvälliseen lisääntymiseen. Se, että lepotilassa sydämen minuuttitilavuus ei lisääntynyt sotaterseptihoidon jälkeen, voi osittain johtua samanaikaisesta veren hemoglobiinipitoisuuden noususta, mikä mahdollistaa alhaisemman sydämen minuuttimäärän, jotta hapen toimitus säilyy kudoksiin. Lisäksi tavanomaiset PAH-lääkkeet eivät ole täysin keuhkoihin spesifisiä ja aiheuttavat systeemistä vasodilataatiota, mikä vaatii sydämen minuuttitilavuuden lisäämistä systeemisen verenpaineen ylläpitämiseksi. Lisäksi tavanomaiset PAH-lääkkeet eivät ole täysin keuhkoihin spesifisiä ja aiheuttavat systeemistä vasodilataatiota, mikä vaatii sydämen minuuttitilavuuden lisäämistä systeemisen verenpaineen ylläpitämiseksi. Sitä vastoin sotaterseptillä hoidetuilla PAH-potilailla havaittiin lievä systeemisen verenpaineen nousu. Ottaen huomioon nämä perustavanlaatuiset erot, jotka johtuvat sotaterseptihoidosta, oletamme, että sotaterseptin vaikutukset sydämen toimintaan ovat paljon hyödyllisempiä kuin tavanomaisten PAH-spesifisten lääkkeiden vaikutukset.

Vaikka sydämen minuuttitilavuuden paraneminen tulkitaan usein merkiksi hyödystä PAH-tutkimuksissa, se voi itse asiassa olla haitallista pitkän aikavälin sydämen toiminnalle ja sopeutumiselle, koska suurempi sydämen minuuttitilavuus tarkoittaa enemmän sydämen hapenkulutusta. PAH-lääkkeet parantavat harjoituskykyä ja elämänlaatua, mutta niillä on rajallinen vaikutus eloonjäämiseen. Tämä paradoksi liittyy siihen, että tavanomaisilla PAH-lääkkeillä hoidettaessa RV-työ ja energiankulutus lisääntyvät. RV-työ lasketaan mPAP:n ja iskutilavuuden (SV) tulona. Kun PVR:n vaatimattomaan laskuun liittyy sydämen minuuttitilavuuden ja aivohalvauksen tilavuuden kasvu ja suhteellisen ennallaan (kuten useimmilla PAH-lääkkeillä), RV-halvaustyö pysyy ennallaan. Koska fysiologisilla järjestelmillä on taipumus säästää energiaa, sydämen minuuttitilavuuden lisääntyminen, joka havaitaan PAH-spesifisessä hoidossa, ei todennäköisesti selity pelkästään RV-kuormituksen vähenemisellä, vaan myös tarpeella säilyttää systeeminen verenpaine systeemisen verenpaineen yhteydessä. verisuonten laajeneminen: yleinen sivuvaikutus kaikille PAH-spesifisille lääkkeille, koska nämä vasodilataattorit eivät ole täysin keuhkoihin spesifisiä.

Sydämen työ ei vähene, koska mPAP:n laskuun liittyy aina aivohalvauksen tilavuuden suhteellinen kasvu. Sellaisenaan nykyiset PAH-lääkkeet eivät vähennä sydämen tehoa lyöntiä kohti (mPAP x iskutilavuus) eivätkä todennäköisesti vaikuta supistumiskykyyn. Vaikka sotaterseptin vaiheiden 2 ja 3 tutkimuksia koskevat julkaisut eivät tarjoa täydellisiä hemodynaamisia tietoja (syke puuttuu), toimitetut tiedot osoittavat merkittävän mPAP:n laskun sekä sekatursaatioiden paranemisen ilman merkittävää sydänindeksin nousua. Yhdessä tämä viittaa RV-tehon vähenemiseen lyöntiä kohden.

Sisäisen RV-toiminnan arviointi on välttämätöntä, jotta voidaan ymmärtää sotaterseptin vaikutukset sydänlihakseen. Jotta tämä arviointi voidaan tehdä kuormituksesta riippumattomalla tavalla, on käytettävä paine-tilavuussilmukoita. RV-PA-kytkentä, RV-pään systolisen elastisuuden ja keuhkovaltimoiden elastisuuden välinen suhde, kuvaa RV-supistuvuuden ja RV-jälkikuormituksen välistä suhdetta. RV-toiminnon säilyminen perustuu RV-kytkimen herkkään tasapainoon. RV-toiminnan säilyttämiseksi PAH:ssa jälkikuormituksen lisääntymiseen vastataan lisääntyneellä RV-supistuskyvyllä. Irtoaminen tapahtuu PAH:ssa, kun RV-supistuvuus ei nouse vastaamaan kohonnutta jälkikuormitusta, mikä johtaa sopeutumattomuuteen ja RV-häiriöön. mPAP:n väheneminen johtaa tyypillisesti RV-supistumisen laskuun, kun taas harjoitus tai sympaattinen stimulaatio johtaa lisääntyneeseen supistumiskykyyn.

Tämä on prospektiivinen, yhden keskuksen, yhden haaran, avoin, vaiheen 4 tutkimus, jossa arvioidaan sotaterseptin vaikutuksia RV:n toimintaan ja mittoihin PAH:ssa. Kaksikymmentä PAH-potilasta otetaan mukaan Amsterdamin UMC:hen, ja heille annetaan avoimia subkutaanisia sotaterseptejä (aloitusannos 0,3 mg painokiloa kohti; tavoiteannos 0,7 mg kilogrammaa kohti) 24 viikon ajan. Allekirjoitetun suostumuksen ja seulonnan suorittamisen jälkeen ja ennen ensimmäisen lääkeannoksen saamista potilaille suoritetaan oikean sydämen katetrointi (RHC) ja cMRI pumpun toimintakaavioiden ja sydämen tilavuuden ja RV-fibroosin määrittämiseksi. Nämä toimenpiteet toistetaan hoidon (EOT) päätyttyä. Hoitojakso alkaa ensimmäisellä IMP-annoksella ja päättyy viimeisenä IMP-annoksena, joka on päivä, jolloin viimeinen IMP-annos lopetetaan ennenaikaisen lopettamisen yhteydessä tai viikolla 24 ± 7 päivää. Tutkimuksen päätyttyä on 5 viikon lisäseurantajakso.

Tutkimukseen otetut potilaat saavat ihonalaista sotaterseptiä (aloitusannos 0,3 mg painokiloa kohti; tavoiteannos 0,7 mg kilogrammaa kohti) 24 viikon ajan. Tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen ja ennen ensimmäisen lääkeannoksen saamista potilaille tehdään RHC ja cMRI pumpun toimintakaavioiden ja sydämen tilavuuden määrittämiseksi ja fibroosin arvioimiseksi. Lisäksi potilaat käyvät läpi lääkärin arvioinnin ja verinäytteitä. Kaikki nämä toimenpiteet toistetaan hoitokäynnin (EOT) lopussa 24 viikon kuluttua.

Viimeaikaiset vaiheen 2 ja 3 tutkimukset osoittivat, että keuhkoverenpainetautia (PAH) sairastavien potilaiden hoito aktiviiniliganditrap-sotaterseptillä vähentää merkittävästi keuhkoverisuonivastusta (PVR) ja parantaa harjoituskapasiteettia kuuden minuutin kävelyllä mitattuna. etäisyys (6MWD) ja muut kliiniset tulokset, kun taas vaikutukset sydämen minuuttitilavuuteen (CO) ovat vain minimaaliset. Nämä tulokset eroavat jyrkästi muiden PAH-spesifisten lääkkeiden tutkimusten tuloksista, joissa 6MWD:n parannukset heijastuivat aina sydämen minuuttitilavuuden syvälliseen lisääntymiseen. Se, että lepotilassa sydämen minuuttitilavuus ei lisääntynyt sotaterseptihoidon jälkeen, voi osittain johtua samanaikaisesta veren hemoglobiinipitoisuuden noususta, mikä mahdollistaa alhaisemman sydämen minuuttimäärän, jotta hapen toimitus säilyy kudoksiin. Lisäksi tavanomaiset PAH-lääkkeet eivät ole täysin keuhkoihin spesifisiä ja aiheuttavat systeemistä vasodilataatiota, mikä vaatii sydämen minuuttitilavuuden lisäämistä systeemisen verenpaineen ylläpitämiseksi. Sitä vastoin sotaterseptillä hoidetuilla PAH-potilailla havaittiin lievä systeemisen verenpaineen nousu. Ottaen huomioon nämä perustavanlaatuiset erot, jotka johtuvat sotaterseptihoidosta, oletamme, että sotaterseptin vaikutukset sydämen toimintaan ovat paljon hyödyllisempiä kuin tavanomaisten PAH-spesifisten lääkkeiden vaikutukset.

Tämä on prospektiivinen, yhden keskuksen, yhden haaran, avoin, vaiheen 4 tutkimus, jossa arvioidaan sotaterseptin vaikutuksia RV:n toimintaan ja mittoihin PAH:ssa. Kaksikymmentä PAH-potilasta otetaan mukaan Amsterdamin UMC:hen, ja heille annetaan avoimia subkutaanisia sotaterseptejä (aloitusannos 0,3 mg painokiloa kohti; tavoiteannos 0,7 mg kilogrammaa kohti) 24 viikon ajan.

Tutkimukseen otetut potilaat saavat ihonalaista sotaterseptiä (aloitusannos 0,3 mg painokiloa kohti; tavoiteannos 0,7 mg kilogrammaa kohti) 24 viikon ajan. Tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen ja ennen ensimmäisen lääkeannoksen saamista potilaille tehdään RHC ja cMRI pumpun toimintakaavioiden ja sydämen tilavuuden määrittämiseksi ja fibroosin arvioimiseksi. Lisäksi potilaat käyvät läpi lääkärin arvioinnin ja verinäytteitä. Kaikki nämä toimenpiteet toistetaan hoitokäynnin (EOT) lopussa 24 viikon kuluttua.