소타터셉트를 이용한 우심실 보상: 폐동맥 고혈압에서 우심실 기능에 대한 소타터셉트의 효과를 평가하기 위한 전향적 단일 팔 오픈 라벨 제4상 연구(RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

최근 2상 및 3상 연구에 따르면 액티빈 리간드 트랩 소타터셉트로 PAH 환자를 치료하면 6MWD로 측정한 운동 능력 및 기타 임상 결과가 향상되었을 뿐만 아니라 PVR이 크게 감소하는 반면 심박출량에 미치는 영향은 미미한 것으로 나타났습니다. .

이러한 결과는 6MWD의 개선이 항상 심박출량의 상당한 증가로 반영되는 다른 PAH 특정 약물에 대한 연구 결과와 뚜렷한 대조를 이룹니다. 소타터셉트 치료 후 안정시 심박출량이 증가하지 않는다는 사실은 부분적으로 혈중 헤모글로빈 수치의 동반 증가에 기인할 수 있으며, 이는 조직으로의 산소 전달을 보존하기 위해 심박출량을 낮출 수 있게 합니다. 더욱이, 기존의 PAH 약물은 완전히 폐에만 국한되는 것이 아니며 전신 혈관 확장을 유발하므로 전신 혈압을 유지하기 위해 심박출량을 증가시켜야 합니다. 더욱이, 기존의 PAH 약물은 완전히 폐에만 국한되는 것이 아니며 전신 혈관 확장을 유발하므로 전신 혈압을 유지하기 위해 심박출량을 증가시켜야 합니다. 대조적으로, 소타테르셉트로 치료받은 PAH 환자에서는 전신 혈압이 약간 증가한 것으로 관찰되었습니다. 소타터셉트 치료로 인한 이러한 근본적인 차이점을 고려할 때, 우리는 소타터셉트가 심장 기능에 미치는 영향이 기존 PAH 특정 약물의 효과보다 훨씬 더 유익하다는 가설을 세웠습니다.

심박출량의 개선은 종종 PAH 시험에서 이점의 징후로 해석되지만, 실제로는 장기적인 심장 기능 및 적응에 해로울 수 있습니다. 심박출량이 높을수록 심장 산소 소비량이 더 많아지기 때문입니다. PAH 약물은 운동 능력과 삶의 질을 향상시키지만 생존에 미치는 영향은 제한적입니다. 이 역설은 기존 PAH 약물로 치료할 때 RV 작업과 에너지 소비가 증가한다는 사실과 관련이 있습니다. RV 작업은 mPAP와 스트로크 볼륨(SV)의 곱으로 계산됩니다. PVR의 약간의 감소가 심박출량 및 박출량의 증가를 동반하고 상대적으로 변하지 않는 경우(대부분의 PAH 약물에서 발생함), RV 뇌졸중 작업은 변하지 않습니다. 에너지를 보존하려는 생리학적 시스템의 경향으로 인해 PAH 특정 치료에서 나타나는 심박출량의 증가는 아마도 RV 부하의 감소만으로 설명되지 않고 전신적 맥락에서 전신 혈압을 보존해야 할 필요성으로 설명될 수도 있습니다. 혈관 확장: 모든 PAH 특정 약물의 일반적인 부작용입니다. 왜냐하면 이러한 혈관 확장제는 완전히 폐에만 국한되는 것이 아니기 때문입니다.

mPAP의 감소는 항상 박출량의 비례적인 증가를 동반하므로 심장 활동은 감소되지 않습니다. 따라서 현재 PAH 약물은 박동당 심장 출력(mPAP x 뇌졸중량)을 감소시키지 않으며 아마도 수축력에 영향을 미치지 않습니다. 소타터셉트의 2상 및 3상 연구에 대한 간행물은 전체 혈역학 데이터(심박수 부족)를 제공하지 않지만, 제공된 데이터는 심장 지수의 상당한 증가 없이 혼합 포화도의 개선과 함께 mPAP의 상당한 감소를 나타냅니다. 이는 함께 비트당 RV 전력 출력의 감소를 의미합니다.

심근에 대한 소타테르셉트의 효과를 이해하려면 내인성 RV 기능의 평가가 필수적입니다. 부하 독립적인 방식으로 이러한 평가를 수행하려면 압력-체적 루프를 사용해야 합니다. RV 수축기 말단 탄력성과 폐동맥 탄력성 사이의 관계인 RV-PA 커플 링은 RV 수축성과 RV 후부하 사이의 관계를 설명합니다. RV 기능의 보존은 RV 커플링의 섬세한 균형에 달려 있습니다. PAH에서 RV 기능을 보존하기 위해 애프터로드가 증가하면 RV 수축성이 증가합니다. RV 수축성이 상승된 후부하와 일치하도록 증가하지 못해 부적응 및 RV 실패로 이어지는 PAH에서 분리가 발생합니다. mPAP의 감소는 일반적으로 RV 수축력의 감소로 이어지는 반면, 운동이나 교감 자극은 수축력의 증가로 이어집니다.

이는 PAH의 RV 기능 및 치수에 대한 소타테르셉트의 효과를 평가하기 위한 전향적, 단일 센터, 단일 대상, 공개 라벨, 4상 연구입니다. 20명의 PAH 환자가 암스테르담 UMC에 등록되어 24주 동안 공개 라벨 피하 소타터셉트(시작 용량, 체중 1kg당 0.3mg, 목표 용량, 0.7mg)를 받게 됩니다. 사전 동의서에 서명하고 스크리닝을 완료한 후 첫 번째 약물 투여를 받기 전에 환자는 우심장 카테터 삽입(RHC) 및 cMRI를 거쳐 펌프 기능 그래프, 심장 용적 및 RV 섬유증을 확인합니다. 이러한 절차는 치료 종료(EOT) 후에 반복됩니다. 치료 기간은 IMP의 첫 번째 투여부터 시작하여 조기 중단 시 또는 24주 ± 7일에 IMP의 마지막 투여일인 IMP의 마지막 날에 끝납니다. 연구 완료 후 5주의 추가 추적 기간이 있습니다.

연구에 등록된 환자들은 24주 동안 피하 소타터셉트(초기 용량, 체중 1kg당 0.3mg, 목표 용량, 0.7mg/kg)를 투여받게 된다. 사전 동의를 한 후 첫 번째 약물 투여를 받기 전에 환자는 RHC 및 cMRI를 통해 펌프 기능 그래프와 심장 용적을 결정하고 섬유증을 평가합니다. 또한 환자는 의사 평가와 혈액 샘플링을 받게 됩니다. 이러한 절차는 모두 24주 후 치료 종료(EOT) 방문 시 반복됩니다.

최근 2상 및 3상 연구에 따르면 폐동맥고혈압(PAH) 환자를 액티빈 리간드 트랩 소타터셉트(sotatercept)로 치료하면 6분 걷기로 측정한 운동 능력의 향상 외에도 폐혈관 저항(PVR)이 크게 감소하는 것으로 나타났습니다. 거리(6MWD) 및 기타 임상 결과가 있지만 심박출량(CO)에 미치는 영향은 미미합니다. 이러한 결과는 6MWD의 개선이 항상 심박출량의 상당한 증가로 반영되는 다른 PAH 특정 약물에 대한 연구 결과와 뚜렷한 대조를 이룹니다. 소타터셉트 치료 후 안정시 심박출량이 증가하지 않는다는 사실은 부분적으로 혈중 헤모글로빈 수치의 동반 증가에 기인할 수 있으며, 이는 조직으로의 산소 전달을 보존하기 위해 심박출량을 낮출 수 있게 합니다. 더욱이, 기존의 PAH 약물은 완전히 폐에만 국한되는 것이 아니며 전신 혈관 확장을 유발하므로 전신 혈압을 유지하기 위해 심박출량을 증가시켜야 합니다. 대조적으로, 소타테르셉트로 치료받은 PAH 환자에서는 전신 혈압이 약간 증가한 것으로 관찰되었습니다. 소타터셉트 치료로 인한 이러한 근본적인 차이점을 고려할 때, 우리는 소타터셉트가 심장 기능에 미치는 영향이 기존 PAH 특정 약물의 효과보다 훨씬 더 유익하다는 가설을 세웠습니다.

이는 PAH의 RV 기능 및 치수에 대한 소타테르셉트의 효과를 평가하기 위한 전향적, 단일 센터, 단일 대상, 공개 라벨, 4상 연구입니다. 20명의 PAH 환자가 암스테르담 UMC에 등록되어 24주 동안 공개 라벨 피하 소타터셉트(시작 용량, 체중 1kg당 0.3mg, 목표 용량, 0.7mg/kg)를 투여받게 됩니다.

연구에 등록된 환자들은 24주 동안 피하 소타터셉트(초기 용량, 체중 1kg당 0.3mg, 목표 용량, 0.7mg/kg)를 투여받게 된다. 사전 동의를 한 후 첫 번째 약물 투여를 받기 전에 환자는 RHC 및 cMRI를 통해 펌프 기능 그래프와 심장 용적을 결정하고 섬유증을 평가합니다. 또한 환자는 의사 평가와 혈액 샘플링을 받게 됩니다. 이러한 절차는 모두 24주 후 치료 종료(EOT) 방문 시 반복됩니다.