Compensazione del ventricolo destro con Sotatercept: uno studio prospettico di fase 4 in aperto a braccio singolo per valutare gli effetti di Sotatercept sulla funzione ventricolare destra nell'ipertensione arteriosa polmonare (RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

Recenti studi di fase 2 e fase 3 hanno dimostrato che il trattamento di pazienti con PAH con sotatercept Activin ligand trap determina riduzioni significative del PVR oltre a miglioramenti nella capacità di esercizio, misurata mediante 6MWD, e altri esiti clinici, mentre gli effetti sulla gittata cardiaca erano solo minimi .

Questi risultati contrastano nettamente con quelli di studi con altri farmaci specifici per la PAH, in cui i miglioramenti nella 6MWD si riflettevano sempre in profondi aumenti della gittata cardiaca. Il fatto che la gittata cardiaca a riposo dopo il trattamento con sotatercept non aumenti, può essere in parte attribuito a un concomitante aumento dei livelli di emoglobina nel sangue, consentendo una gittata cardiaca inferiore per preservare l’apporto di ossigeno ai tessuti. Inoltre, i farmaci convenzionali per la PAH non sono del tutto specifici per i polmoni e causano vasodilatazione sistemica, richiedendo un aumento della gittata cardiaca per mantenere la pressione arteriosa sistemica. Inoltre, i farmaci convenzionali per la PAH non sono del tutto specifici per i polmoni e causano vasodilatazione sistemica, richiedendo un aumento della gittata cardiaca per mantenere la pressione arteriosa sistemica. Al contrario, è stato osservato un leggero aumento della pressione arteriosa sistemica nei pazienti con PAH trattati con sotatercept. Considerando queste differenze fondamentali derivanti dal trattamento con sotatercept, ipotizziamo che gli effetti di sotatercept sulla funzione cardiaca siano molto più benefici rispetto agli effetti dei farmaci specifici convenzionali per la PAH.

Sebbene un miglioramento della gittata cardiaca sia spesso interpretato come un segno di beneficio negli studi sulla PAH, in realtà potrebbe essere dannoso per la funzione cardiaca e l’adattamento a lungo termine, poiché una gittata cardiaca più elevata significa un maggiore consumo di ossigeno cardiaco. I farmaci IPA migliorano la capacità di esercizio e la qualità della vita, ma hanno un impatto limitato sulla sopravvivenza. Questo paradosso è legato al fatto che durante il trattamento con i farmaci convenzionali per la PAH, il lavoro del ventricolo destro e il consumo di energia aumentano. Il lavoro RV viene calcolato come il prodotto di mPAP e volume sistolico (SV). Quando una modesta diminuzione della PVR è accompagnata da un aumento della gittata cardiaca e del volume sistolico e da un valore relativamente invariato (come accade con la maggior parte dei farmaci per la PAH), il lavoro ictus del ventricolo destro rimane invariato. A causa della tendenza dei sistemi fisiologici a preservare l’energia, l’aumento della gittata cardiaca osservato in seguito al trattamento specifico della PAH non è probabilmente spiegato solo da una riduzione del carico ventricolare destro, ma anche dalla necessità di preservare la pressione arteriosa sistemica nel contesto della pressione arteriosa sistemica. vasodilatazione: un effetto collaterale comune a tutti i farmaci specifici per la PAH, poiché questi vasodilatatori non sono del tutto specifici per i polmoni.

Il lavoro cardiaco non viene ridotto perché una diminuzione della mPAP è sempre accompagnata da un aumento proporzionale del volume sistolico. Pertanto, gli attuali farmaci per la PAH non riducono la potenza cardiaca per battito (mPAP x volume sistolico) e probabilmente non hanno effetti sulla contrattilità. Sebbene le pubblicazioni sugli studi di fase 2 e 3 di sotatercept non forniscano dati emodinamici completi (manca la frequenza cardiaca), i dati forniti indicano un calo significativo dell'mPAP insieme a un miglioramento della saturazione mista senza un aumento significativo dell'indice cardiaco. Insieme, ciò suggerisce una riduzione della potenza erogata dal ventricolo destro per battito.

La valutazione della funzione intrinseca del ventricolo destro è essenziale per comprendere gli effetti di sotatercept sul miocardio. Per effettuare questa valutazione in modo indipendente dal carico, è necessario utilizzare i circuiti pressione-volume. L'accoppiamento RV-PA, la relazione tra elastanza telesistolica del ventricolo destro ed elastanza arteriosa polmonare, descrive la relazione tra contrattilità del ventricolo destro e postcarico del ventricolo destro. La preservazione della funzione del ventricolo destro si basa sul delicato equilibrio dell'accoppiamento del ventricolo destro. Al fine di preservare la funzione del ventricolo destro nella PAH, un aumento del postcarico sarà accompagnato da un aumento della contrattilità del ventricolo destro. Il disaccoppiamento si verifica nella PAH quando la contrattilità del ventricolo destro non riesce ad aumentare per corrispondere a un postcarico elevato che porta al disadattamento e al fallimento del ventricolo destro. Le diminuzioni dell'mPAP tipicamente portano a diminuzioni della contrattilità del ventricolo destro mentre l'esercizio o la stimolazione simpatica portano ad un aumento della contrattilità.

Questo è uno studio di fase 4 prospettico, monocentrico, a braccio singolo, in aperto, volto a valutare gli effetti di sotatercept sulla funzione e sulle dimensioni del ventricolo destro nella PAH. Venti pazienti con PAH saranno arruolati presso l'UMC di Amsterdam e riceveranno sotatercept sottocutaneo in aperto (dose iniziale, 0,3 mg per chilogrammo di peso corporeo; dose target, 0,7 mg per chilogrammo) per 24 settimane. Dopo aver firmato il consenso informato e completato lo screening, e prima di ricevere la prima dose del farmaco, i pazienti vengono sottoposti a cateterismo del cuore destro (RHC) e cMRI per determinare i grafici della funzione della pompa, i volumi cardiaci e la fibrosi del ventricolo destro. Queste procedure vengono ripetute dopo la fine del trattamento (EOT). Il periodo di trattamento inizia con la prima dose di IMP e termina l'ultimo giorno di IMP, ovvero il giorno dell'ultima dose di IMP al momento dell'interruzione prematura o alla settimana 24 ± 7 giorni. È previsto un ulteriore periodo di follow-up di 5 settimane dopo il completamento dello studio.

I pazienti arruolati nello studio riceveranno sotatercept per via sottocutanea (dose iniziale, 0,3 mg per chilogrammo di peso corporeo; dose target, 0,7 mg per chilogrammo) per 24 settimane. Dopo aver dato il consenso informato e prima di ricevere la prima dose del farmaco, i pazienti vengono sottoposti a RHC e cMRI per determinare i grafici della funzione della pompa e i volumi cardiaci e valutare la fibrosi. Inoltre, i pazienti saranno sottoposti a una valutazione medica e a un prelievo di sangue. Tutte queste procedure verranno ripetute alla visita di fine trattamento (EOT) dopo 24 settimane.

Recenti studi di fase 2 e fase 3 hanno dimostrato che il trattamento dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con la trappola del ligando di attivina sotatercept determina riduzioni significative della resistenza vascolare polmonare (PVR) oltre a miglioramenti nella capacità di esercizio, misurata dalla camminata di sei minuti distanza (6MWD) e altri esiti clinici mentre gli effetti sulla gittata cardiaca (CO) sono solo minimi. Questi risultati contrastano nettamente con quelli di studi con altri farmaci specifici per la PAH, in cui i miglioramenti nella 6MWD si riflettevano sempre in profondi aumenti della gittata cardiaca. Il fatto che la gittata cardiaca a riposo dopo il trattamento con sotatercept non aumenti, può essere in parte attribuito a un concomitante aumento dei livelli di emoglobina nel sangue, consentendo una gittata cardiaca inferiore per preservare l’apporto di ossigeno ai tessuti. Inoltre, i farmaci convenzionali per la PAH non sono del tutto specifici per i polmoni e causano vasodilatazione sistemica, richiedendo un aumento della gittata cardiaca per mantenere la pressione arteriosa sistemica. Al contrario, è stato osservato un leggero aumento della pressione arteriosa sistemica nei pazienti con PAH trattati con sotatercept. Considerando queste differenze fondamentali derivanti dal trattamento con sotatercept, ipotizziamo che gli effetti di sotatercept sulla funzione cardiaca siano molto più benefici rispetto agli effetti dei farmaci specifici convenzionali per la PAH.

Questo è uno studio di fase 4 prospettico, monocentrico, a braccio singolo, in aperto, volto a valutare gli effetti di sotatercept sulla funzione e sulle dimensioni del ventricolo destro nella PAH. Venti pazienti con PAH saranno arruolati presso l'UMC di Amsterdam e riceveranno sotatercept sottocutaneo in aperto (dose iniziale, 0,3 mg per chilogrammo di peso corporeo; dose target, 0,7 mg per chilogrammo) per 24 settimane.

I pazienti arruolati nello studio riceveranno sotatercept per via sottocutanea (dose iniziale, 0,3 mg per chilogrammo di peso corporeo; dose target, 0,7 mg per chilogrammo) per 24 settimane. Dopo aver dato il consenso informato e prima di ricevere la prima dose del farmaco, i pazienti vengono sottoposti a RHC e cMRI per determinare i grafici della funzione della pompa e i volumi cardiaci e valutare la fibrosi. Inoltre, i pazienti saranno sottoposti a una valutazione medica e a un prelievo di sangue. Tutte queste procedure verranno ripetute alla visita di fine trattamento (EOT) dopo 24 settimane.