Kompenzace pravé komory pomocí sotaterceptu: prospektivní jednoramenná otevřená studie fáze 4 k vyhodnocení účinků sotaterceptu na funkci pravé komory u plicní arteriální hypertenze (RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

Nedávné studie fáze 2 a fáze 3 ukázaly, že léčba pacientů s PAH pomocí sotaterceptu Activin ligand trap vede k významnému snížení PVR kromě zlepšení zátěžové kapacity, měřeno pomocí 6MWD, a dalších klinických výsledků, zatímco účinky na srdeční výdej byly pouze minimální. .

Tyto výsledky ostře kontrastují s výsledky studií s jinými léky specifickými pro PAH, ve kterých se zlepšení 6MWD vždy odráželo hlubokým zvýšením srdečního výdeje. Skutečnost, že klidový srdeční výdej po léčbě sotaterceptem není zvýšen, může být částečně přisuzován současnému zvýšení hladin hemoglobinu v krvi, což umožňuje nižší srdeční výdej pro zachování dodávky kyslíku do tkání. Kromě toho konvenční léky na PAH nejsou zcela specifické pro plicní onemocnění a způsobují systémovou vazodilataci, což vyžaduje zvýšení srdečního výdeje k udržení systémového krevního tlaku. Kromě toho konvenční léky na PAH nejsou zcela specifické pro plicní onemocnění a způsobují systémovou vazodilataci, což vyžaduje zvýšení srdečního výdeje pro udržení systémového krevního tlaku. Naproti tomu u pacientů s PAH léčených sotaterceptem bylo pozorováno mírné zvýšení systémového krevního tlaku. S ohledem na tyto zásadní rozdíly vyplývající z léčby sotaterceptem předpokládáme, že účinky sotaterceptu na srdeční funkci jsou mnohem prospěšnější než účinky konvenčních léků specifických pro PAH.

Ačkoli je zlepšení srdečního výdeje ve studiích PAH často interpretováno jako známka přínosu, může být ve skutečnosti škodlivé pro dlouhodobou srdeční funkci a adaptaci, protože vyšší srdeční výdej znamená větší spotřebu kyslíku srdcem. Léky na PAH zlepšují zátěžovou kapacitu a kvalitu života, ale mají omezený dopad na přežití. Tento paradox souvisí se skutečností, že při léčbě konvenčními léky na PAH se zvyšuje práce RV a spotřeba energie. Práce RV se vypočítá jako součin mPAP a zdvihového objemu (SV). Když je mírné snížení PVR doprovázeno zvýšením srdečního výdeje a tepového objemu a relativně nezměněným (jako u většiny léků na PAH), zůstává práce při iktu RV nezměněna. Vzhledem k tendenci fyziologických systémů uchovávat energii není zvýšení srdečního výdeje, které je pozorováno při léčbě specifické pro PAH, pravděpodobně vysvětleno pouze snížením zátěže RV, ale také potřebou zachovat systémový krevní tlak v kontextu systémového vazodilatace: běžný vedlejší účinek všech léků specifických pro PAH, protože tyto vazodilatátory nejsou zcela specifické pro plicní onemocnění.

Srdeční práce není snížena, protože pokles mPAP je vždy doprovázen proporcionálním zvýšením tepového objemu. Současné léky na PAH jako takové nesnižují srdeční výkon na tep (mPAP x tepový objem) a pravděpodobně nemají žádný vliv na kontraktilitu. Zatímco publikace o studiích fáze 2 a 3 sotaterceptu neposkytují úplná hemodynamická data (chybí srdeční frekvence), uvedená data naznačují významný pokles mPAP spolu se zlepšením smíšené saturace bez významného zvýšení srdečního indexu. Společně to naznačuje snížení výstupního výkonu RV na tep.

Posouzení vnitřní funkce RV je zásadní pro pochopení účinků sotaterceptu na myokard. Aby bylo možné toto posouzení provést nezávisle na zatížení, musí být použity tlakově-objemové smyčky. Vazba RV-PA, vztah mezi RV end systolickou elastancí a pulmonální arteriální elastancí, popisuje vztah mezi RV kontraktilitou a RV afterloadem. Zachování funkce RV spočívá na jemné rovnováze vazby RV. Aby byla zachována funkce PK u PAH, bude zvýšení afterloadu spojeno se zvýšenou kontraktilitou PK. K rozpojení dochází u PAH, když se kontraktilita PK nezvýší tak, aby odpovídala zvýšenému afterloadu vedoucímu k maladaptaci a selhání PK. Snížení mPAP typicky vede ke snížení kontraktility pravé komory, zatímco cvičení nebo sympatická stimulace povede ke zvýšené kontraktilitě.

Toto je prospektivní, jednocentrová, jednoramenná, otevřená studie fáze 4 k vyhodnocení účinků sotaterceptu na funkci a rozměry pravé komory u PAH. Dvacet pacientů s PAH bude zařazeno do Amsterdam UMC a bude jim podáván otevřený subkutánní sotatercept (počáteční dávka 0,3 mg na kilogram tělesné hmotnosti; cílová dávka 0,7 mg na kilogram) po dobu 24 týdnů. Po podepsání informovaného souhlasu a dokončení screeningu a před podáním první dávky léku pacienti podstoupí pravostrannou srdeční katetrizaci (RHC) a cMRI, aby se určily grafy funkce pumpy a srdeční objemy a fibróza pravé komory. Tyto procedury se opakují po ukončení léčby (EOT). Období léčby začíná první dávkou IMP a končí posledním dnem IMP, což je den poslední dávky IMP při předčasném ukončení nebo v týdnu 24 ± 7 dní. Po ukončení studie následuje další sledovací období 5 týdnů.

Pacienti zařazení do studie budou dostávat subkutánně sotatercept (počáteční dávka 0,3 mg na kilogram tělesné hmotnosti; cílová dávka 0,7 mg na kilogram) po dobu 24 týdnů. Po udělení informovaného souhlasu a před podáním první dávky léku pacienti podstoupí RHC a cMRI za účelem stanovení grafů funkce pumpy a srdečních objemů a posouzení fibrózy. Pacienti navíc podstoupí lékařské vyšetření a odběr krve. Všechny tyto procedury se budou opakovat na konci návštěvy léčby (EOT) po 24 týdnech.

Nedávné studie fáze 2 a fáze 3 ukázaly, že léčba pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH) pomocí sotaterceptu s aktivinovým ligandovým blokátorem vede kromě zlepšení cvičební kapacity k významnému snížení plicní vaskulární rezistence (PVR), měřeno šestiminutovou chůzí. vzdálenost (6MWD) a další klinické výsledky, zatímco účinky na srdeční výdej (CO) jsou pouze minimální. Tyto výsledky ostře kontrastují s výsledky studií s jinými léky specifickými pro PAH, ve kterých se zlepšení 6MWD vždy odráželo hlubokým zvýšením srdečního výdeje. Skutečnost, že klidový srdeční výdej po léčbě sotaterceptem není zvýšen, může být částečně přisuzován současnému zvýšení hladin hemoglobinu v krvi, což umožňuje nižší srdeční výdej pro zachování dodávky kyslíku do tkání. Kromě toho konvenční léky na PAH nejsou zcela specifické pro plicní onemocnění a způsobují systémovou vazodilataci, což vyžaduje zvýšení srdečního výdeje pro udržení systémového krevního tlaku. Naproti tomu u pacientů s PAH léčených sotaterceptem bylo pozorováno mírné zvýšení systémového krevního tlaku. S ohledem na tyto zásadní rozdíly vyplývající z léčby sotaterceptem předpokládáme, že účinky sotaterceptu na srdeční funkci jsou mnohem prospěšnější než účinky konvenčních léků specifických pro PAH.

Toto je prospektivní, jednocentrová, jednoramenná, otevřená studie fáze 4 k vyhodnocení účinků sotaterceptu na funkci a rozměry pravé komory u PAH. Dvacet pacientů s PAH bude zapsáno na Amsterdam UMC a bude jim podáván otevřený subkutánní sotatercept (počáteční dávka 0,3 mg na kilogram tělesné hmotnosti; cílová dávka 0,7 mg na kilogram) po dobu 24 týdnů

Pacienti zařazení do studie budou dostávat subkutánně sotatercept (počáteční dávka 0,3 mg na kilogram tělesné hmotnosti; cílová dávka 0,7 mg na kilogram) po dobu 24 týdnů. Po udělení informovaného souhlasu a před podáním první dávky léku pacienti podstoupí RHC a cMRI za účelem stanovení grafů funkce pumpy a srdečních objemů a posouzení fibrózy. Pacienti navíc podstoupí lékařské vyšetření a odběr krve. Všechny tyto procedury se budou opakovat na konci návštěvy léčby (EOT) po 24 týdnech.