Rechterventrikelcompensatie met Sotatercept: een prospectieve open-label fase 4-studie met één arm om de effecten van Sotatercept op de rechterventrikelfunctie bij pulmonale arteriële hypertensie te evalueren (RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

Recente fase 2- en fase 3-onderzoeken hebben aangetoond dat de behandeling van PAH-patiënten met de Activin-ligand trap sotatercept resulteert in significante reducties in PVR naast verbeteringen in inspanningscapaciteit, zoals gemeten met 6MWD, en andere klinische uitkomsten, terwijl de effecten op het hartminuutvolume slechts minimaal waren. .

Deze resultaten staan ​​in schril contrast met de resultaten van onderzoeken met andere PAK-specifieke geneesmiddelen, waarin verbeteringen in 6MWD altijd weerspiegeld werden door een diepgaande toename van het hartminuutvolume. Het feit dat het hartminuutvolume in rust na behandeling met sotatercept niet toeneemt, kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan een gelijktijdige stijging van het hemoglobinegehalte in het bloed, waardoor een lager hartminuutvolume mogelijk is om de zuurstoftoevoer naar de weefsels te behouden. Bovendien zijn conventionele PAH-geneesmiddelen niet geheel longspecifiek en veroorzaken ze systemische vasodilatatie, waardoor een toename van het hartminuutvolume nodig is om de systemische bloeddruk op peil te houden. Bovendien zijn conventionele PAH-geneesmiddelen niet geheel longspecifiek en veroorzaken ze systemische vasodilatatie, waardoor een toename van het hartminuutvolume nodig is om de systemische bloeddruk op peil te houden. Daarentegen werd een lichte stijging van de systemische bloeddruk waargenomen bij PAH-patiënten die met sotatercept werden behandeld. Gezien deze fundamentele verschillen als gevolg van de behandeling met sotatercept, veronderstellen wij dat de effecten van sotatercept op de hartfunctie veel gunstiger zijn dan de effecten van conventionele PAK-specifieke geneesmiddelen.

Hoewel een verbetering van het hartminuutvolume in PAH-onderzoeken vaak wordt geïnterpreteerd als een teken van voordeel, kan dit in feite schadelijk zijn voor de hartfunctie en -aanpassing op de lange termijn, omdat een hoger hartminuutvolume een hoger zuurstofverbruik van het hart betekent. PAK-medicijnen verbeteren het inspanningsvermogen en de kwaliteit van leven, maar hebben een beperkte impact op de overleving. Deze paradox houdt verband met het feit dat bij behandeling met conventionele PAK-medicijnen de RV-arbeid en het energieverbruik toenemen. RV-arbeid wordt berekend als het product van mPAP en slagvolume (SV). Wanneer een bescheiden afname van de PVR gepaard gaat met een toename van het hartminuutvolume en het slagvolume en een relatief onveranderde waarde (zoals bij de meeste PAH-medicijnen), blijft het RV-beroertewerk onveranderd. Vanwege de neiging van fysiologische systemen om energie te behouden, wordt de toename van het hartminuutvolume die wordt gezien bij PAH-specifieke behandeling waarschijnlijk niet alleen verklaard door een vermindering van de RV-belasting, maar ook door de noodzaak om de systemische bloeddruk op peil te houden in de context van systemische stoornissen. vasodilatatie: een vaak voorkomende bijwerking van alle PAK-specifieke geneesmiddelen, aangezien deze vasodilatatoren niet geheel longspecifiek zijn.

De hartarbeid wordt niet verminderd omdat een afname van mPAP altijd gepaard gaat met een proportionele toename van het slagvolume. Als zodanig verminderen de huidige PAH-medicijnen het hartvermogen per slag (mPAP x slagvolume) niet en hebben ze waarschijnlijk geen effect op de contractiliteit. Hoewel de publicaties over de fase 2- en 3-studies van sotatercept geen volledige hemodynamische gegevens verschaffen (hartslag ontbreekt), wijzen de verstrekte gegevens op een significante daling van de mPAP samen met een verbetering van de gemengde saturatie zonder een significante stijging van de cardiale index. Samen suggereert dit een vermindering van het RV-vermogen per slag.

Beoordeling van de intrinsieke RV-functie is essentieel voor het begrijpen van de effecten van sotatercept op het myocardium. Om deze beoordeling belastingonafhankelijk te kunnen maken, moeten druk-volumelussen worden gebruikt. RV-PA-koppeling, de relatie tussen RV-eindsystolische elasticiteit en pulmonale arteriële elasticiteit, beschrijft de relatie tussen RV-contractiliteit en RV-afterload. Het behoud van de RV-functie berust op het delicate evenwicht van de RV-koppeling. Om de RV-functie bij PAH te behouden, zal een toename van de afterload worden opgevangen met een verhoogde RV-contractiliteit. Ontkoppeling vindt plaats bij PAH wanneer de contractiliteit van de RV er niet in slaagt toe te nemen om overeen te komen met een verhoogde afterload, wat leidt tot slechte aanpassing en falen van de RV. Een afname van mPAP leidt doorgaans tot een afname van de contractiliteit van de RV, terwijl inspanning of sympathische stimulatie tot een verhoogde contractiliteit zal leiden.

Dit is een prospectief, single-center, single-arm, open-label, fase 4-onderzoek om de effecten van sotatercept op de RV-functie en -dimensies bij PAH te evalueren. Twintig PAH-patiënten zullen worden ingeschreven in het Amsterdam UMC en krijgen gedurende 24 weken open label subcutaan sotatercept (startdosis, 0,3 mg per kilogram lichaamsgewicht; streefdosis, 0,7 mg per kilogram). Na het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming en voltooiing van de screening, en voordat ze de eerste medicijndosis krijgen, ondergaan patiënten rechterhartkatheterisatie (RHC) en cMRI om pompfunctiegrafieken, hartvolumes en RV-fibrose te bepalen. Deze procedures worden herhaald na het einde van de behandeling (EOT). De behandelingsperiode begint met de eerste dosis IMP en eindigt op de laatste dag van IMP, wat de dag is van de laatste dosis IMP bij voortijdige stopzetting of in week 24 ± 7 dagen. Na voltooiing van de studie is er een extra follow-upperiode van 5 weken.

Patiënten die aan het onderzoek deelnemen, krijgen gedurende 24 weken subcutaan sotatercept (startdosis, 0,3 mg per kilogram lichaamsgewicht; doeldosis, 0,7 mg per kilogram). Na het geven van geïnformeerde toestemming en voordat ze de eerste dosis geneesmiddel krijgen, ondergaan patiënten RHC en cMRI om pompfunctiegrafieken en hartvolumes te bepalen en fibrose te beoordelen. Bovendien zullen patiënten een artsbeoordeling en bloedafname ondergaan. Al deze procedures worden herhaald aan het einde van het behandelingsbezoek (EOT) na 24 weken.

Recente fase 2- en fase 3-onderzoeken hebben aangetoond dat de behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) met de activineligand trap sotatercept resulteert in een significante vermindering van de pulmonale vasculaire weerstand (PVR) naast verbeteringen in de inspanningscapaciteit, zoals gemeten aan de hand van de zes minuten durende wandeling. afstand (6MWD) en andere klinische resultaten, terwijl de effecten op het hartminuutvolume (CO) slechts minimaal zijn. Deze resultaten staan ​​in schril contrast met de resultaten van onderzoeken met andere PAK-specifieke geneesmiddelen, waarin verbeteringen in 6MWD altijd weerspiegeld werden door een diepgaande toename van het hartminuutvolume. Het feit dat het hartminuutvolume in rust na behandeling met sotatercept niet toeneemt, kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan een gelijktijdige stijging van het hemoglobinegehalte in het bloed, waardoor een lager hartminuutvolume mogelijk is om de zuurstoftoevoer naar de weefsels te behouden. Bovendien zijn conventionele PAH-geneesmiddelen niet geheel longspecifiek en veroorzaken ze systemische vasodilatatie, waardoor een toename van het hartminuutvolume nodig is om de systemische bloeddruk op peil te houden. Daarentegen werd een lichte stijging van de systemische bloeddruk waargenomen bij PAH-patiënten die met sotatercept werden behandeld. Gezien deze fundamentele verschillen als gevolg van de behandeling met sotatercept, veronderstellen wij dat de effecten van sotatercept op de hartfunctie veel gunstiger zijn dan de effecten van conventionele PAK-specifieke geneesmiddelen.

Dit is een prospectief, single-center, single-arm, open-label, fase 4-onderzoek om de effecten van sotatercept op de RV-functie en -dimensies bij PAH te evalueren. Twintig PAH-patiënten worden opgenomen in het Amsterdam UMC en krijgen gedurende 24 weken open label subcutaan sotatercept (startdosis, 0,3 mg per kilogram lichaamsgewicht; streefdosis, 0,7 mg per kilogram).

Patiënten die aan het onderzoek deelnemen, krijgen gedurende 24 weken subcutaan sotatercept (startdosis, 0,3 mg per kilogram lichaamsgewicht; doeldosis, 0,7 mg per kilogram). Na het geven van geïnformeerde toestemming en voordat ze de eerste dosis geneesmiddel krijgen, ondergaan patiënten RHC en cMRI om pompfunctiegrafieken en hartvolumes te bepalen en fibrose te beoordelen. Bovendien zullen patiënten een artsbeoordeling en bloedafname ondergaan. Al deze procedures worden herhaald aan het einde van het behandelingsbezoek (EOT) na 24 weken.