Компенсация правого желудочка с помощью сотатерцепта: проспективное одногрупповое открытое исследование фазы 4 для оценки влияния сотатерцепта на функцию правого желудочка при легочной артериальной гипертензии (RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

Недавние исследования фазы 2 и фазы 3 показали, что лечение пациентов с ЛАГ сотатерцептом-ловушкой лиганда активина приводит к значительному снижению PVR в дополнение к улучшению способности к физической нагрузке, измеренной по 6MWD, и другим клиническим результатам, в то время как влияние на сердечный выброс было лишь минимальным. .

Эти результаты резко контрастируют с результатами исследований других препаратов, специфичных для ЛАГ, в которых улучшение 6MWD всегда отражалось значительным увеличением сердечного выброса. Тот факт, что сердечный выброс в состоянии покоя после лечения сотатерцептом не увеличивается, отчасти можно объяснить сопутствующим увеличением уровня гемоглобина в крови, что позволяет снизить сердечный выброс для сохранения доставки кислорода к тканям. Более того, традиционные препараты ЛАГ не полностью специфичны для легких и вызывают системную вазодилатацию, что требует увеличения сердечного выброса для поддержания системного артериального давления. Более того, традиционные препараты ЛАГ не являются полностью специфичными для легких и вызывают системную вазодилатацию, что требует увеличения сердечного выброса для поддержания системного артериального давления. Напротив, у пациентов с ЛАГ, получавших сотатерцепт, наблюдалось небольшое повышение системного артериального давления. Принимая во внимание эти фундаментальные различия, возникающие в результате лечения сотатерцептом, мы предполагаем, что влияние сотатерцепта на сердечную функцию гораздо более благоприятно, чем эффекты обычных препаратов, специфичных для ЛАГ.

Хотя улучшение сердечного выброса часто интерпретируется как признак пользы в исследованиях ЛАГ, на самом деле оно может быть вредным для долгосрочной сердечной функции и адаптации, поскольку более высокий сердечный выброс означает большее потребление кислорода сердцем. Препараты ФАГ улучшают способность к физической нагрузке и качество жизни, но оказывают ограниченное влияние на выживаемость. Этот парадокс связан с тем, что при лечении традиционными препаратами ЛАГ работа РВ и энергопотребление возрастают. Работа ПЖ рассчитывается как произведение mPAP и ударного объема (УО). Когда умеренное снижение ЛСС сопровождается увеличением сердечного выброса и ударного объема и относительно неизменным (как происходит при применении большинства препаратов ЛАГ), ударная работа ПЖ остается неизменной. Из-за склонности физиологических систем к сохранению энергии увеличение сердечного выброса, наблюдаемое при специфическом лечении ЛАГ, вероятно, объясняется не только снижением нагрузки на ПЖ, но и необходимостью сохранения системного артериального давления в условиях системного артериального давления. вазодилатация: общий побочный эффект всех препаратов, специфичных для ЛАГ, поскольку эти вазодилататоры не являются полностью легочными специфичными.

Работа сердца не снижается, поскольку снижение mPAP всегда сопровождается пропорциональным увеличением ударного объема. Таким образом, современные препараты ЛАГ не снижают выходную мощность сердца за удар (mPAP x ударный объем) и, вероятно, не оказывают влияния на сократимость. Хотя в публикациях по 2-й и 3-й фазе исследований сотатерцепта не приводятся полные гемодинамические данные (отсутствует частота сердечных сокращений), предоставленные данные указывают на значительное снижение mPAP вместе с улучшением смешанного насыщения без значимого увеличения сердечного индекса. В совокупности это предполагает снижение выходной мощности ПЖ на удар.

Оценка внутренней функции ПЖ важна для понимания влияния сотатерцепта на миокард. Чтобы провести эту оценку независимо от нагрузки, необходимо использовать петли «давление-объем». Связь ПЖ-ПА, взаимосвязь между конечной систолической эластичностью ПЖ и эластичностью легочной артерии, описывает взаимосвязь между сократимостью ПЖ и постнагрузкой ПЖ. Сохранение функции ПЖ зависит от тонкого баланса соединения ПЖ. Чтобы сохранить функцию ПЖ при ЛАГ, увеличение постнагрузки сопровождается увеличением сократимости ПЖ. Разобщение происходит при ЛАГ, когда сократительная способность ПЖ не увеличивается в соответствии с повышенной постнагрузкой, что приводит к дезадаптации и недостаточности ПЖ. Снижение mPAP обычно приводит к снижению сократимости ПЖ, тогда как физические упражнения или симпатическая стимуляция приводят к увеличению сократимости.

Это проспективное одноцентровое открытое исследование 4-й фазы с целью оценки влияния сотатерцепта на функцию и размеры ПЖ при ЛАГ. Двадцать пациентов с ЛАГ будут зарегистрированы в Амстердамском UMC и будут получать сотатерцепт подкожно по открытой схеме (начальная доза 0,3 мг на килограмм массы тела; целевая доза 0,7 мг на килограмм) в течение 24 недель. После подписания информированного согласия и завершения скрининга, а также перед получением первой дозы препарата пациентам проводят катетеризацию правых отделов сердца (РКГ) и компьютерную МРТ для определения графиков насосной функции, объемов сердца и фиброза ПЖ. Эти процедуры повторяются после окончания лечения (EOT). Период лечения начинается с приема первой дозы ИМФ и заканчивается в последний день приема ИМФ, который является днем ​​приема последней дозы ИМФ при преждевременном прекращении лечения или на 24 ± 7 неделе недели. После завершения исследования предусмотрен дополнительный период наблюдения продолжительностью 5 недель.

Пациенты, включенные в исследование, будут получать сотатерцепт подкожно (начальная доза 0,3 мг на килограмм массы тела; целевая доза 0,7 мг на килограмм) в течение 24 недель. После предоставления информированного согласия и перед получением первой дозы препарата пациентам проводят RHC и cMRI для определения графиков насосной функции и объемов сердца, а также оценки фиброза. Кроме того, пациенты пройдут осмотр врача и забор крови. Все эти процедуры будут повторены в конце лечения (EOT) через 24 недели.

Недавние исследования фазы 2 и фазы 3 показали, что лечение пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) с помощью ловушки активинового лиганда сотатерцепта приводит к значительному снижению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) в дополнение к улучшению способности к физической нагрузке, что измеряется шестиминутной ходьбой. расстояние (6MWD) и другие клинические исходы, в то время как влияние на сердечный выброс (СВ) минимально. Эти результаты резко контрастируют с результатами исследований других препаратов, специфичных для ЛАГ, в которых улучшение 6MWD всегда отражалось значительным увеличением сердечного выброса. Тот факт, что сердечный выброс в состоянии покоя после лечения сотатерцептом не увеличивается, отчасти можно объяснить сопутствующим увеличением уровня гемоглобина в крови, что позволяет снизить сердечный выброс для сохранения доставки кислорода к тканям. Более того, традиционные препараты ЛАГ не являются полностью специфичными для легких и вызывают системную вазодилатацию, что требует увеличения сердечного выброса для поддержания системного артериального давления. Напротив, у пациентов с ЛАГ, получавших сотатерцепт, наблюдалось небольшое повышение системного артериального давления. Принимая во внимание эти фундаментальные различия, возникающие в результате лечения сотатерцептом, мы предполагаем, что влияние сотатерцепта на сердечную функцию гораздо более благоприятно, чем эффекты обычных препаратов, специфичных для ЛАГ.

Это проспективное одноцентровое открытое исследование 4-й фазы с целью оценки влияния сотатерцепта на функцию и размеры ПЖ при ЛАГ. Двадцать пациентов с ЛАГ будут зачислены в Амстердамский UMC и будут получать сотатерцепт подкожно по открытой схеме (начальная доза 0,3 мг на килограмм массы тела; целевая доза 0,7 мг на килограмм) в течение 24 недель.

Пациенты, включенные в исследование, будут получать сотатерцепт подкожно (начальная доза 0,3 мг на килограмм массы тела; целевая доза 0,7 мг на килограмм) в течение 24 недель. После предоставления информированного согласия и перед получением первой дозы препарата пациентам проводят RHC и cMRI для определения графиков насосной функции и объемов сердца, а также оценки фиброза. Кроме того, пациенты пройдут осмотр врача и забор крови. Все эти процедуры будут повторены в конце лечения (EOT) через 24 недели.