Højre ventrikulær kompensation med Sotatercept: et prospektivt enkeltarm åbent fase 4-studie til evaluering af virkningerne af Sotatercept på højre ventrikelfunktion ved pulmonal arteriel hypertension (RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

Nylige fase 2- og fase 3-studier viste, at behandling af PAH-patienter med Activin-ligandfælden sotatercept resulterer i signifikante reduktioner i PVR ud over forbedringer i træningskapaciteten, målt ved 6MWD, og ​​andre kliniske resultater, mens virkningerne på hjertevolumen kun var minimale. .

Disse resultater står i skarp kontrast til resultaterne af undersøgelser med andre PAH-specifikke lægemidler, hvor forbedringer i 6MWD altid blev afspejlet af dybtgående stigninger i hjertevolumen. Det faktum, at hvilende hjertevolumen efter behandling med sotatercept ikke øges, kan til dels tilskrives en samtidig stigning i hæmoglobinniveauet i blodet, hvilket tillader et lavere hjertevolumen for at bevare ilttilførslen til vævene. Desuden er konventionelle PAH-lægemidler ikke helt lungespecifikke og forårsager systemisk vasodilatation, hvilket kræver en stigning i hjertevolumen for at opretholde det systemiske blodtryk. Desuden er konventionelle PAH-lægemidler ikke helt lungespecifikke og forårsager systemisk vasodilatation, hvilket kræver en stigning i hjertevolumen for at opretholde det systemiske blodtryk. I modsætning hertil blev der observeret en let stigning i systemisk blodtryk hos PAH-patienter behandlet med sotatercept. I betragtning af disse fundamentale forskelle som følge af behandling med sotatercept, antager vi, at virkningerne af sotatercept på hjertefunktionen er meget mere gavnlige end virkningerne af konventionelle PAH-specifikke lægemidler.

Selvom en forbedring af hjertevolumen ofte tolkes som et tegn på fordel i PAH-forsøg, kan det faktisk være skadeligt for den langsigtede hjertefunktion og tilpasning, fordi et højere hjertevolumen betyder mere hjerteiltforbrug. PAH-lægemidler forbedrer træningskapaciteten og livskvaliteten, men har en begrænset indflydelse på overlevelsen. Dette paradoks relaterer sig til det faktum, at ved behandling med konventionelle PAH-lægemidler øges autocamperarbejde og energiforbrug. RV arbejde beregnes som produktet af mPAP og slagvolumen (SV). Når et beskedent fald i PVR er ledsaget af en stigning i hjertevolumen og slagvolumen og et relativt uændret (som det sker med de fleste PAH-lægemidler), forbliver RV-slagtilfældearbejdet uændret. På grund af fysiologiske systemers tendens til at bevare energi, er stigningen i hjertevolumen, der ses ved PAH-specifik behandling, sandsynligvis ikke kun forklaret med en reduktion i RV-belastning, men også af et behov for at bevare systemisk blodtryk i sammenhæng med systemisk vasodilatation: en almindelig bivirkning af alle PAH-specifikke lægemidler, da disse vasodilatorer ikke er helt lungespecifikke.

Hjertearbejde reduceres ikke, fordi et fald i mPAP altid er ledsaget af en proportional stigning i slagvolumen. Som sådan reducerer nuværende PAH-medicin ikke hjerteeffekten pr. slag (mPAP x slagvolumen) og har sandsynligvis ingen effekt på kontraktiliteten. Mens publikationerne om fase 2 og 3 undersøgelserne af sotatercept ikke giver fuld hæmodynamiske data (hjertefrekvens mangler), indikerer de leverede data et signifikant fald i mPAP sammen med en forbedring af blandet mætning uden en signifikant stigning i hjerteindeks. Tilsammen antyder dette en reduktion i RV-effekten pr. slag.

Vurdering af iboende RV-funktion er afgørende for at forstå virkningerne af sotatercept på myokardiet. For at foretage denne vurdering på en belastningsuafhængig måde, skal der anvendes tryk-volumen loops. RV-PA kobling, forholdet mellem RV ende systolisk elastans og pulmonal arteriel elastance, beskriver forholdet mellem RV kontraktilitet og RV afterload. Bevarelsen af ​​RV-funktionen hviler på den delikate balance af RV-kobling. For at bevare RV-funktionen i PAH vil en stigning i afterload blive mødt med øget RV-kontraktilitet. Afkobling sker i PAH, når RV-kontraktiliteten ikke øges for at matche en forhøjet efterbelastning, hvilket fører til fejltilpasning og RV-fejl. Fald i mPAP fører typisk til fald i RV kontraktilitet, mens træning eller sympatisk stimulation vil føre til øget kontraktilitet.

Dette er et prospektivt, enkelt-center, enkeltarm, åbent, fase 4-studie for at evaluere virkningerne af sotatercept på RV-funktion og dimensioner i PAH. Tyve PAH-patienter vil blive indskrevet på Amsterdam UMC og modtage åbent subkutant sotatercept (startdosis, 0,3 mg pr. kg kropsvægt; måldosis, 0,7 mg pr. kg) i 24 uger. Efter at have underskrevet informeret samtykke og afsluttet screening, og før de har modtaget den første lægemiddeldosis, gennemgår patienter højre hjertekateterisering (RHC) og cMRI for at bestemme pumpefunktionsgrafer og hjertevolumener og RV-fibrose. Disse procedurer gentages efter endt behandling (EOT). Behandlingsperioden starter med den første dosis af IMP og slutter på den sidste dag af IMP, som er dagen for den sidste dosis af IMP ved for tidlig seponering eller i uge 24 ± 7 dage. Der er en ekstra opfølgningsperiode på 5 uger efter studiets afslutning.

Patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil modtage subkutan sotatercept (startdosis, 0,3 mg pr. kg kropsvægt; måldosis, 0,7 mg pr. kg) i 24 uger. Efter at have givet informeret samtykke og før de har modtaget den første lægemiddeldosis, gennemgår patienterne RHC og cMRI for at bestemme pumpefunktionsgrafer og hjertevolumener og vurdere fibrose. Derudover vil patienterne gennemgå en lægevurdering og tage blodprøver. Alle disse procedurer vil blive gentaget ved afslutningen af ​​behandlingsbesøget (EOT) efter 24 uger.

Nylige fase 2 og fase 3 undersøgelser viste, at behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) patienter med activin ligand trap sotatercept resulterer i signifikante reduktioner i pulmonal vaskulær modstand (PVR) ud over forbedringer i træningskapaciteten, målt ved seks minutters gang distance (6MWD) og andre kliniske resultater, mens virkningerne på hjerteoutput (CO) kun er minimale. Disse resultater står i skarp kontrast til resultaterne af undersøgelser med andre PAH-specifikke lægemidler, hvor forbedringer i 6MWD altid blev afspejlet af dybtgående stigninger i hjertevolumen. Det faktum, at hvilende hjertevolumen efter behandling med sotatercept ikke øges, kan til dels tilskrives en samtidig stigning i hæmoglobinniveauet i blodet, hvilket tillader et lavere hjertevolumen for at bevare ilttilførslen til vævene. Desuden er konventionelle PAH-lægemidler ikke helt lungespecifikke og forårsager systemisk vasodilatation, hvilket kræver en stigning i hjertevolumen for at opretholde det systemiske blodtryk. I modsætning hertil blev der observeret en let stigning i systemisk blodtryk hos PAH-patienter behandlet med sotatercept. I betragtning af disse fundamentale forskelle som følge af behandling med sotatercept, antager vi, at virkningerne af sotatercept på hjertefunktionen er meget mere gavnlige end virkningerne af konventionelle PAH-specifikke lægemidler.

Dette er et prospektivt, enkelt-center, enkeltarm, åbent, fase 4-studie for at evaluere virkningerne af sotatercept på RV-funktion og dimensioner i PAH. Tyve PAH-patienter vil blive indskrevet på Amsterdam UMC og modtage åbent subkutant sotatercept (startdosis, 0,3 mg pr. kg kropsvægt; måldosis, 0,7 mg pr. kg) i 24 uger

Patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil modtage subkutan sotatercept (startdosis, 0,3 mg pr. kg kropsvægt; måldosis, 0,7 mg pr. kg) i 24 uger. Efter at have givet informeret samtykke og før de har modtaget den første lægemiddeldosis, gennemgår patienterne RHC og cMRI for at bestemme pumpefunktionsgrafer og hjertevolumener og vurdere fibrose. Derudover vil patienterne gennemgå en lægevurdering og tage blodprøver. Alle disse procedurer vil blive gentaget ved afslutningen af ​​behandlingsbesøget (EOT) efter 24 uger.