Rechtsventrikuläre Kompensation mit Sotatercept: eine prospektive einarmige offene Phase-4-Studie zur Bewertung der Auswirkungen von Sotatercept auf die rechtsventrikuläre Funktion bei pulmonaler arterieller Hypertonie (RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

Jüngste Phase-2- und Phase-3-Studien zeigten, dass die Behandlung von PAH-Patienten mit dem Activin-Ligandenfänger Sotatercept neben einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit (gemessen am 6MWD) und anderen klinischen Ergebnissen zu einer signifikanten Verringerung des PVR führt, während die Auswirkungen auf das Herzzeitvolumen nur minimal waren .

Diese Ergebnisse stehen in scharfem Kontrast zu den Ergebnissen von Studien mit anderen PAH-spezifischen Medikamenten, bei denen sich Verbesserungen der 6MWD immer in einer deutlichen Steigerung des Herzzeitvolumens niederschlugen. Die Tatsache, dass die Herzleistung im Ruhezustand nach der Sotatercept-Behandlung nicht erhöht ist, kann teilweise auf einen gleichzeitigen Anstieg des Hämoglobinspiegels im Blut zurückgeführt werden, der eine geringere Herzleistung ermöglicht, um die Sauerstoffversorgung des Gewebes aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus sind herkömmliche PAH-Medikamente nicht vollständig pulmonalspezifisch und verursachen eine systemische Gefäßerweiterung, die eine Erhöhung des Herzzeitvolumens erfordert, um den systemischen Blutdruck aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus sind herkömmliche PAH-Medikamente nicht vollständig pulmonalspezifisch und verursachen eine systemische Gefäßerweiterung, die eine Erhöhung des Herzzeitvolumens erfordert, um den systemischen Blutdruck aufrechtzuerhalten. Im Gegensatz dazu wurde bei PAH-Patienten, die mit Sotatercept behandelt wurden, ein leichter Anstieg des systemischen Blutdrucks beobachtet. In Anbetracht dieser grundlegenden Unterschiede, die sich aus der Behandlung mit Sotatercept ergeben, gehen wir davon aus, dass die Wirkung von Sotatercept auf die Herzfunktion viel vorteilhafter ist als die Wirkung herkömmlicher PAH-spezifischer Medikamente.

Obwohl eine Verbesserung des Herzzeitvolumens in PAH-Studien häufig als Zeichen eines Nutzens interpretiert wird, kann sie sich tatsächlich nachteilig auf die langfristige Herzfunktion und -anpassung auswirken, da ein höheres Herzzeitvolumen einen höheren Sauerstoffverbrauch des Herzens bedeutet. PAH-Medikamente verbessern die körperliche Leistungsfähigkeit und die Lebensqualität, haben jedoch nur begrenzte Auswirkungen auf das Überleben. Dieses Paradoxon hängt mit der Tatsache zusammen, dass bei der Behandlung mit konventionellen PAH-Medikamenten die Wohnmobilarbeit und der Energieverbrauch zunehmen. Die RV-Arbeit wird als Produkt aus mPAP und Schlagvolumen (SV) berechnet. Wenn eine geringfügige Abnahme des PVR mit einem Anstieg des Herzzeitvolumens und des Schlagvolumens einhergeht und relativ unverändert bleibt (wie es bei den meisten PAH-Medikamenten der Fall ist), bleibt die RV-Schlaganfallarbeit unverändert. Aufgrund der Tendenz physiologischer Systeme, Energie zu sparen, ist der Anstieg des Herzzeitvolumens, der bei einer PAH-spezifischen Behandlung beobachtet wird, wahrscheinlich nicht nur auf eine Verringerung der RV-Belastung zurückzuführen, sondern auch auf die Notwendigkeit, den systemischen Blutdruck im Zusammenhang mit systemischen Erkrankungen aufrechtzuerhalten Vasodilatation: eine häufige Nebenwirkung aller PAH-spezifischen Medikamente, da diese Vasodilatatoren nicht vollständig pulmonalspezifisch sind.

Die Herzarbeit wird nicht reduziert, da eine Abnahme des mPAP immer mit einer proportionalen Zunahme des Schlagvolumens einhergeht. Daher reduzieren aktuelle PAH-Medikamente die Herzleistung pro Schlag (mPAP x Schlagvolumen) nicht und haben wahrscheinlich keine Auswirkungen auf die Kontraktilität. Während die Veröffentlichungen zu den Phase-2- und Phase-3-Studien zu Sotatercept keine vollständigen hämodynamischen Daten liefern (es fehlt die Herzfrequenz), deuten die bereitgestellten Daten auf einen signifikanten Abfall des mPAP zusammen mit einer Verbesserung der gemischten Sättigung ohne einen signifikanten Anstieg des Herzindex hin. Zusammengenommen deutet dies auf eine Verringerung der RV-Leistungsabgabe pro Schlag hin.

Die Beurteilung der intrinsischen RV-Funktion ist für das Verständnis der Auswirkungen von Sotatercept auf das Myokard von entscheidender Bedeutung. Um diese Beurteilung lastunabhängig durchführen zu können, müssen Druck-Volumen-Schleifen eingesetzt werden. Die RV-PA-Kopplung, die Beziehung zwischen der endsystolischen RV-Elastanz und der pulmonalarteriellen Elastanz, beschreibt die Beziehung zwischen RV-Kontraktilität und RV-Nachlast. Die Erhaltung der RV-Funktion beruht auf dem empfindlichen Gleichgewicht der RV-Kopplung. Um die RV-Funktion bei PAH zu erhalten, geht eine Erhöhung der Nachlast mit einer erhöhten RV-Kontraktilität einher. Eine Entkopplung tritt bei PAH auf, wenn die RV-Kontraktilität nicht ansteigt, um einer erhöhten Nachlast zu entsprechen, was zu einer Fehlanpassung und einem RV-Versagen führt. Eine Abnahme des mPAP führt typischerweise zu einer Abnahme der RV-Kontraktilität, während körperliche Betätigung oder sympathische Stimulation zu einer erhöhten Kontraktilität führt.

Dies ist eine prospektive, einarmige, offene Phase-4-Studie mit einem Zentrum und einem Arm zur Bewertung der Auswirkungen von Sotatercept auf RV-Funktion und -Dimensionen bei PAH. Zwanzig PAH-Patienten werden am Amsterdamer UMC aufgenommen und erhalten 24 Wochen lang offenes subkutanes Sotatercept (Anfangsdosis 0,3 mg pro Kilogramm Körpergewicht; Zieldosis 0,7 mg pro Kilogramm). Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung und Abschluss des Screenings sowie vor Erhalt der ersten Medikamentendosis werden die Patienten einer Rechtsherzkatheterisierung (RHC) und einer cMRT unterzogen, um Pumpenfunktionsdiagramme und Herzvolumina sowie RV-Fibrose zu bestimmen. Diese Vorgänge werden nach Ende der Behandlung (EOT) wiederholt. Der Behandlungszeitraum beginnt mit der ersten IMP-Dosis und endet am letzten IMP-Tag, dem Tag der letzten IMP-Dosis bei vorzeitigem Absetzen oder in Woche 24 ± 7 Tage. Es gibt eine zusätzliche Nachbeobachtungszeit von 5 Wochen nach Studienabschluss.

Patienten, die an der Studie teilnehmen, erhalten 24 Wochen lang subkutan Sotatercept (Anfangsdosis 0,3 mg pro Kilogramm Körpergewicht; Zieldosis 0,7 mg pro Kilogramm). Nach der Einwilligung nach Aufklärung und vor Erhalt der ersten Medikamentendosis werden die Patienten einer RHC und einer cMRT unterzogen, um Pumpenfunktionsdiagramme und Herzvolumina zu bestimmen und die Fibrose zu beurteilen. Darüber hinaus werden die Patienten einer ärztlichen Untersuchung und einer Blutentnahme unterzogen. Alle diese Verfahren werden am Ende des Behandlungsbesuchs (EOT) nach 24 Wochen wiederholt.

Aktuelle Phase-2- und Phase-3-Studien zeigten, dass die Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) mit dem Aktivin-Liganden-Trap Sotatercept zu einer signifikanten Verringerung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) sowie zu einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit, gemessen am sechsminütigen Spaziergang, führt Entfernung (6 MWD) und andere klinische Ergebnisse, während die Auswirkungen auf das Herzzeitvolumen (CO) nur minimal sind. Diese Ergebnisse stehen in scharfem Kontrast zu den Ergebnissen von Studien mit anderen PAH-spezifischen Medikamenten, bei denen sich Verbesserungen der 6MWD immer in einer deutlichen Steigerung des Herzzeitvolumens niederschlugen. Die Tatsache, dass die Herzleistung im Ruhezustand nach der Sotatercept-Behandlung nicht erhöht ist, kann teilweise auf einen gleichzeitigen Anstieg des Hämoglobinspiegels im Blut zurückgeführt werden, der eine geringere Herzleistung ermöglicht, um die Sauerstoffversorgung des Gewebes aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus sind herkömmliche PAH-Medikamente nicht vollständig pulmonalspezifisch und verursachen eine systemische Gefäßerweiterung, die eine Erhöhung des Herzzeitvolumens erfordert, um den systemischen Blutdruck aufrechtzuerhalten. Im Gegensatz dazu wurde bei PAH-Patienten, die mit Sotatercept behandelt wurden, ein leichter Anstieg des systemischen Blutdrucks beobachtet. In Anbetracht dieser grundlegenden Unterschiede, die sich aus der Behandlung mit Sotatercept ergeben, gehen wir davon aus, dass die Wirkung von Sotatercept auf die Herzfunktion viel vorteilhafter ist als die Wirkung herkömmlicher PAH-spezifischer Medikamente.

Dies ist eine prospektive, einarmige, offene Phase-4-Studie mit einem Zentrum und einem Arm zur Bewertung der Auswirkungen von Sotatercept auf RV-Funktion und -Dimensionen bei PAH. Zwanzig PAH-Patienten werden am Amsterdamer UMC aufgenommen und erhalten 24 Wochen lang offenes subkutanes Sotatercept (Anfangsdosis 0,3 mg pro Kilogramm Körpergewicht; Zieldosis 0,7 mg pro Kilogramm).

Patienten, die an der Studie teilnehmen, erhalten 24 Wochen lang subkutan Sotatercept (Anfangsdosis 0,3 mg pro Kilogramm Körpergewicht; Zieldosis 0,7 mg pro Kilogramm). Nach der Einwilligung nach Aufklärung und vor Erhalt der ersten Medikamentendosis werden die Patienten einer RHC und einer cMRT unterzogen, um Pumpenfunktionsdiagramme und Herzvolumina zu bestimmen und die Fibrose zu beurteilen. Darüber hinaus werden die Patienten einer ärztlichen Untersuchung und einer Blutentnahme unterzogen. Alle diese Verfahren werden am Ende des Behandlungsbesuchs (EOT) nach 24 Wochen wiederholt.