Compensação ventricular direita com sotatercept: um estudo prospectivo de fase 4 aberto de braço único para avaliar os efeitos do sotatercept na função ventricular direita na hipertensão arterial pulmonar (RECOMPENSA) (RECOMPENSE)

Estudos recentes de fase 2 e fase 3 mostraram que o tratamento de pacientes com HAP com sotatercepte de armadilha de ligante de ativina resulta em reduções significativas na RVP, além de melhorias na capacidade de exercício, medida pela distância percorrida em 6MWD, e outros resultados clínicos, enquanto os efeitos no débito cardíaco foram apenas mínimos .

Estes resultados contrastam fortemente com os resultados de estudos com outros medicamentos específicos para HAP, nos quais as melhorias na DTC6 sempre se refletiram em aumentos profundos no débito cardíaco. O facto de o débito cardíaco em repouso após o tratamento com sotatercept não estar aumentado pode ser parcialmente atribuído a um aumento concomitante dos níveis de hemoglobina no sangue, permitindo um débito cardíaco mais baixo para preservar o fornecimento de oxigénio aos tecidos. Além disso, os medicamentos convencionais para HAP não são inteiramente pulmonares específicos e causam vasodilatação sistêmica, exigindo aumento do débito cardíaco para manter a pressão arterial sistêmica. Além disso, os medicamentos convencionais para HAP não são inteiramente pulmonares específicos e causam vasodilatação sistêmica, exigindo aumento do débito cardíaco para manter a pressão arterial sistêmica. Em contraste, foi observado um ligeiro aumento na pressão arterial sistémica em doentes com HAP tratados com sotatercept. Considerando essas diferenças fundamentais resultantes do tratamento com sotatercept, levantamos a hipótese de que os efeitos do sotatercept na função cardíaca são muito mais benéficos do que os efeitos dos medicamentos convencionais específicos para HAP.

Embora uma melhoria no débito cardíaco seja frequentemente interpretada como um sinal de benefício nos ensaios de HAP, na verdade pode ser prejudicial para a função e adaptação cardíaca a longo prazo, porque um débito cardíaco mais elevado significa maior consumo de oxigénio cardíaco. Os medicamentos para HAP melhoram a capacidade de exercício e a qualidade de vida, mas têm um impacto limitado na sobrevivência. Este paradoxo está relacionado ao fato de que, após o tratamento com medicamentos convencionais para HAP, o trabalho do VD e o consumo de energia aumentam. O trabalho do VD é calculado como o produto da PAPm e do volume sistólico (VS). Quando uma diminuição modesta na RVP é acompanhada por um aumento no débito cardíaco e no volume sistólico e relativamente inalterado (como ocorre com a maioria dos medicamentos para HAP), o trabalho sistólico do VD permanece inalterado. Devido à tendência dos sistemas fisiológicos de preservar energia, o aumento do débito cardíaco observado no tratamento específico da HAP provavelmente não é explicado apenas por uma redução na carga do VD, mas também pela necessidade de preservar a pressão arterial sistémica no contexto da doença sistémica. vasodilatação: um efeito colateral comum de todos os medicamentos específicos para HAP, uma vez que esses vasodilatadores não são totalmente específicos para o pulmão.

O trabalho cardíaco não é reduzido porque uma diminuição na PAPm é sempre acompanhada por um aumento proporcional no volume sistólico. Como tal, os medicamentos atuais para HAP não reduzem a potência cardíaca por batimento (mPAP x volume sistólico) e provavelmente não têm efeitos na contratilidade. Embora as publicações sobre os estudos de fase 2 e 3 do sotatercept não forneçam dados hemodinâmicos completos (faltam a frequência cardíaca), os dados fornecidos indicam uma queda significativa na PAPm juntamente com uma melhoria da saturação mista sem um aumento significativo no índice cardíaco. Juntos, isso sugere uma redução na produção de potência RV por batimento.

A avaliação da função intrínseca do VD é essencial para a compreensão dos efeitos do sotatercept no miocárdio. Para fazer esta avaliação de forma independente da carga, devem ser utilizados loops de pressão-volume. O acoplamento VD-AP, a relação entre a elastância sistólica final do VD e a elastância arterial pulmonar, descreve a relação entre a contratilidade do VD e a pós-carga do VD. A preservação da função RV depende do delicado equilíbrio do acoplamento RV. A fim de preservar a função do VD na HAP, um aumento na pós-carga será acompanhado por aumento da contratilidade do VD. O desacoplamento ocorre na HAP quando a contratilidade do VD não consegue aumentar para corresponder a uma pós-carga elevada, levando à má adaptação e à falência do VD. Diminuições na PAPm normalmente levam a diminuições na contratilidade do VD, enquanto o exercício ou a estimulação simpática levam ao aumento da contratilidade.

Este é um estudo prospectivo, de centro único, de braço único, aberto, de fase 4 para avaliar os efeitos do sotatercept na função e dimensões do VD na HAP. Vinte pacientes com HAP serão inscritos no UMC de Amsterdã e receberão sotatercepte subcutâneo aberto (dose inicial, 0,3 mg por quilograma de peso corporal; dose alvo, 0,7 mg por quilograma) por 24 semanas. Após a assinatura do consentimento informado e a conclusão da triagem, e antes de receber a primeira dose do medicamento, os pacientes são submetidos a cateterismo cardíaco direito (CCR) e ressonância magnética para determinar gráficos de função de bomba e volumes cardíacos e fibrose do VD. Esses procedimentos são repetidos após o término do tratamento (EOT). O período de tratamento começa com a primeira dose de ME e termina no último dia de ME, que é o dia da última dose de ME na descontinuação prematura ou na semana 24 ± 7 dias. Há um período de acompanhamento adicional de 5 semanas após a conclusão do estudo.

Os pacientes inscritos no estudo receberão sotatercepte subcutâneo (dose inicial, 0,3 mg por quilograma de peso corporal; dose alvo, 0,7 mg por quilograma) durante 24 semanas. Após dar consentimento informado e antes de receber a primeira dose do medicamento, os pacientes são submetidos a RHC e cMRI para determinar gráficos de função de bomba e volumes cardíacos e avaliar fibrose. Além disso, os pacientes serão submetidos a uma avaliação médica e coleta de sangue. Todos esses procedimentos serão repetidos no final da consulta de tratamento (EOT) após 24 semanas.

Estudos recentes de fase 2 e fase 3 mostraram que o tratamento de pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) com sotatercepte, armadilha de ligante de ativina, resulta em reduções significativas na resistência vascular pulmonar (RVP), além de melhorias na capacidade de exercício, medida pela caminhada de seis minutos distância (DTC6) e outros resultados clínicos, enquanto os efeitos no débito cardíaco (DC) são mínimos. Estes resultados contrastam fortemente com os resultados de estudos com outros medicamentos específicos para HAP, nos quais as melhorias na DTC6 sempre se refletiram em aumentos profundos no débito cardíaco. O facto de o débito cardíaco em repouso após o tratamento com sotatercept não estar aumentado pode ser parcialmente atribuído a um aumento concomitante dos níveis de hemoglobina no sangue, permitindo um débito cardíaco mais baixo para preservar o fornecimento de oxigénio aos tecidos. Além disso, os medicamentos convencionais para HAP não são inteiramente pulmonares específicos e causam vasodilatação sistêmica, exigindo aumento do débito cardíaco para manter a pressão arterial sistêmica. Em contraste, foi observado um ligeiro aumento na pressão arterial sistémica em doentes com HAP tratados com sotatercept. Considerando essas diferenças fundamentais resultantes do tratamento com sotatercept, levantamos a hipótese de que os efeitos do sotatercept na função cardíaca são muito mais benéficos do que os efeitos dos medicamentos convencionais específicos para HAP.

Este é um estudo prospectivo, de centro único, de braço único, aberto, de fase 4 para avaliar os efeitos do sotatercept na função e dimensões do VD na HAP. Vinte pacientes com HAP serão inscritos no UMC de Amsterdã e receberão sotatercepte subcutâneo aberto (dose inicial, 0,3 mg por quilograma de peso corporal; dose alvo, 0,7 mg por quilograma) por 24 semanas.

Os pacientes inscritos no estudo receberão sotatercepte subcutâneo (dose inicial, 0,3 mg por quilograma de peso corporal; dose alvo, 0,7 mg por quilograma) durante 24 semanas. Após dar consentimento informado e antes de receber a primeira dose do medicamento, os pacientes são submetidos a RHC e cMRI para determinar gráficos de função de bomba e volumes cardíacos e avaliar fibrose. Além disso, os pacientes serão submetidos a uma avaliação médica e coleta de sangue. Todos esses procedimentos serão repetidos no final da consulta de tratamento (EOT) após 24 semanas.