Kompensacja prawej komory za pomocą sotaterceptu: prospektywne, otwarte badanie fazy 4 z jedną grupą, mające na celu ocenę wpływu sotaterceptu na czynność prawej komory w tętniczym nadciśnieniu płucnym (RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

Niedawne badania fazy 2 i 3 wykazały, że leczenie pacjentów z TNP za pomocą sotaterceptu z pułapką liganda aktywiny skutkuje znacznym zmniejszeniem PVR, a także poprawą wydolności wysiłkowej mierzonej metodą 6MWD i innymi wynikami klinicznymi, podczas gdy wpływ na pojemność minutową serca był jedynie minimalny .

Wyniki te ostro kontrastują z wynikami badań z innymi lekami specyficznymi dla PAH, w których poprawa 6MWD zawsze odzwierciedlała znaczny wzrost pojemności minutowej serca. Fakt, że spoczynkowa pojemność minutowa serca po leczeniu sotaterceptem nie ulega zwiększeniu, można częściowo przypisać towarzyszącemu zwiększeniu stężenia hemoglobiny we krwi, co pozwala na zmniejszenie rzutu serca w celu ograniczenia dostarczania tlenu do tkanek. Co więcej, konwencjonalne leki na PAH nie są całkowicie specyficzne dla płuc i powodują ogólnoustrojowe rozszerzenie naczyń, co wymaga zwiększenia rzutu serca w celu utrzymania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Co więcej, konwencjonalne leki na PAH nie są całkowicie specyficzne dla płuc i powodują ogólnoustrojowe rozszerzenie naczyń, co wymaga zwiększenia rzutu serca w celu utrzymania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Natomiast u pacjentów z TNP leczonych sotaterceptem zaobserwowano niewielki wzrost ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Biorąc pod uwagę te podstawowe różnice wynikające z leczenia sotaterceptem, stawiamy hipotezę, że wpływ sotaterceptu na czynność serca jest znacznie korzystniejszy niż działanie konwencjonalnych leków swoistych dla PAH.

Chociaż poprawę rzutu serca często interpretuje się w badaniach nad PAH jako oznakę korzyści, w rzeczywistości może ona mieć szkodliwy wpływ na długoterminową czynność i adaptację serca, ponieważ wyższy rzut serca oznacza większe zużycie tlenu przez serce. Leki na PAH poprawiają wydolność wysiłkową i jakość życia, ale mają ograniczony wpływ na przeżycie. Paradoks ten wiąże się z faktem, że po leczeniu konwencjonalnymi lekami na WWA zwiększa się praca RV i zużycie energii. Pracę RV oblicza się jako iloczyn mPAP i objętości wyrzutowej (SV). Gdy umiarkowanemu spadkowi PVR towarzyszy wzrost pojemności minutowej serca i objętości wyrzutowej oraz stosunkowo niezmieniona (jak ma to miejsce w przypadku większości leków na PAH), praca udarowa RV pozostaje niezmieniona. Ze względu na tendencję układów fizjologicznych do oszczędzania energii, zwiększenia rzutu serca obserwowanego po leczeniu specyficznym PAH prawdopodobnie nie można wytłumaczyć jedynie zmniejszeniem obciążenia RV, ale także potrzebą utrzymania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi w kontekście ogólnoustrojowego rozszerzenie naczyń: częsty efekt uboczny wszystkich leków specyficznych dla PAH, ponieważ te leki rozszerzające naczynia nie są całkowicie specyficzne dla płuc.

Praca serca nie ulega zmniejszeniu, ponieważ spadkowi mPAP zawsze towarzyszy proporcjonalny wzrost objętości wyrzutowej. W związku z tym obecne leki na PAH nie zmniejszają mocy wyjściowej serca na uderzenie (mPAP x objętość wyrzutowa) i prawdopodobnie nie mają wpływu na kurczliwość. O ile publikacje dotyczące badań II i III fazy nad sotaterceptem nie dostarczają pełnych danych hemodynamicznych (brak częstości akcji serca), to dostarczone dane wskazują na istotny spadek mPAP wraz z poprawą mieszanej saturacji bez istotnego wzrostu wskaźnika sercowego. Łącznie sugeruje to zmniejszenie mocy wyjściowej RV na uderzenie.

Ocena wewnętrznej funkcji RV jest niezbędna do zrozumienia wpływu sotaterceptu na mięsień sercowy. Aby dokonać tej oceny w sposób niezależny od obciążenia, należy zastosować pętle ciśnienie-objętość. Sprzężenie RV-PA, związek pomiędzy końcową elastycznością skurczową RV a elastycznością tętnicy płucnej, opisuje związek pomiędzy kurczliwością RV a obciążeniem następczym RV. Zachowanie funkcji RV opiera się na delikatnej równowadze sprzężenia RV. Aby zachować funkcję RV w PAH, zwiększenie obciążenia następczego spowoduje zwiększoną kurczliwość RV. Rozłączenie występuje w PAH, gdy kurczliwość RV nie wzrasta w stopniu odpowiadającym zwiększonemu obciążeniu następczemu, co prowadzi do nieprawidłowego przystosowania i awarii RV. Zmniejszenie mPAP zwykle prowadzi do zmniejszenia kurczliwości RV, podczas gdy ćwiczenia lub stymulacja układu współczulnego prowadzą do zwiększonej kurczliwości.

Jest to prospektywne, jednoośrodkowe, jednoramienne, otwarte badanie fazy 4, mające na celu ocenę wpływu sotaterceptu na funkcję i wymiary RV w TNP. Dwudziestu pacjentów z PAH zostanie zapisanych do UMC w Amsterdamie i będzie otrzymywać podskórnie sotatercept w ramach otwartej próby (dawka początkowa 0,3 mg na kilogram masy ciała; dawka docelowa 0,7 mg na kilogram) przez 24 tygodnie. Po podpisaniu świadomej zgody i zakończeniu badań przesiewowych, a przed otrzymaniem pierwszej dawki leku, pacjenci poddawani są cewnikowaniu prawego serca (RHC) i cMRI w celu określenia wykresów funkcji pompy oraz objętości serca i zwłóknienia prawej komory. Procedury te powtarza się po zakończeniu leczenia (EOT). Okres leczenia rozpoczyna się od pierwszej dawki IMP i kończy się ostatniego dnia IMP, który jest dniem przyjęcia ostatniej dawki IMP w przypadku przedwczesnego przerwania leczenia lub w tygodniu 24 ± 7 dni. Po zakończeniu badania następuje dodatkowy okres obserwacji trwający 5 tygodni.

Pacjenci włączeni do badania będą otrzymywać sotatercept podskórnie (dawka początkowa 0,3 mg na kilogram masy ciała; dawka docelowa 0,7 mg na kilogram) przez 24 tygodnie. Po wyrażeniu świadomej zgody, a przed otrzymaniem pierwszej dawki leku, pacjenci poddawani są RHC i cMRI w celu określenia wykresów funkcji pompy i objętości serca oraz oceny zwłóknienia. Dodatkowo pacjenci zostaną poddani ocenie lekarskiej i pobraniu krwi. Wszystkie te procedury zostaną powtórzone na zakończenie wizyty terapeutycznej (EOT) po 24 tygodniach.

Niedawne badania fazy 2 i 3 wykazały, że leczenie pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) za pomocą sotaterceptu z pułapką ligandu aktywiny powoduje znaczne zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego (PVR), a także poprawę wydolności wysiłkowej mierzonej sześciominutowym marszem odległość (6MWD) i inne wyniki kliniczne, podczas gdy wpływ na rzut serca (CO) jest jedynie minimalny. Wyniki te ostro kontrastują z wynikami badań z innymi lekami specyficznymi dla PAH, w których poprawa 6MWD zawsze odzwierciedlała znaczny wzrost pojemności minutowej serca. Fakt, że spoczynkowa pojemność minutowa serca po leczeniu sotaterceptem nie ulega zwiększeniu, można częściowo przypisać towarzyszącemu zwiększeniu stężenia hemoglobiny we krwi, co pozwala na zmniejszenie rzutu serca w celu ograniczenia dostarczania tlenu do tkanek. Co więcej, konwencjonalne leki na PAH nie są całkowicie specyficzne dla płuc i powodują ogólnoustrojowe rozszerzenie naczyń, co wymaga zwiększenia rzutu serca w celu utrzymania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Natomiast u pacjentów z TNP leczonych sotaterceptem zaobserwowano niewielki wzrost ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Biorąc pod uwagę te podstawowe różnice wynikające z leczenia sotaterceptem, stawiamy hipotezę, że wpływ sotaterceptu na czynność serca jest znacznie korzystniejszy niż działanie konwencjonalnych leków swoistych dla PAH.

Jest to prospektywne, jednoośrodkowe, jednoramienne, otwarte badanie fazy 4, mające na celu ocenę wpływu sotaterceptu na funkcję i wymiary RV w TNP. Dwudziestu pacjentów z PAH zostanie zapisanych do UMC w Amsterdamie i będzie otrzymywać podskórnie sotatercept w ramach otwartej próby (dawka początkowa 0,3 mg na kilogram masy ciała; dawka docelowa 0,7 mg na kilogram) przez 24 tygodnie

Pacjenci włączeni do badania będą otrzymywać sotatercept podskórnie (dawka początkowa 0,3 mg na kilogram masy ciała; dawka docelowa 0,7 mg na kilogram) przez 24 tygodnie. Po wyrażeniu świadomej zgody, a przed otrzymaniem pierwszej dawki leku, pacjenci poddawani są RHC i cMRI w celu określenia wykresów funkcji pompy i objętości serca oraz oceny zwłóknienia. Dodatkowo pacjenci zostaną poddani ocenie lekarskiej i pobraniu krwi. Wszystkie te procedury zostaną powtórzone na zakończenie wizyty terapeutycznej (EOT) po 24 tygodniach.