Compensación del ventrículo derecho con sotatercept: un estudio prospectivo de fase 4 de etiqueta abierta de un solo brazo para evaluar los efectos de sotatercept en la función del ventrículo derecho en la hipertensión arterial pulmonar (RECOMPENSE) (RECOMPENSE)

Estudios recientes de fase 2 y fase 3 demostraron que el tratamiento de pacientes con HAP con el ligando de activina trampa sotatercept da como resultado reducciones significativas en la PVR además de mejoras en la capacidad de ejercicio, medida por 6MWD, y otros resultados clínicos, mientras que los efectos sobre el gasto cardíaco fueron mínimos. .

Estos resultados contrastan marcadamente con los resultados de estudios con otros fármacos específicos para la HAP, en los que las mejoras en la 6MWD siempre se reflejaron en aumentos profundos en el gasto cardíaco. El hecho de que el gasto cardíaco en reposo después del tratamiento con sotatercept no aumente puede atribuirse en parte a un aumento concomitante en los niveles de hemoglobina en sangre, lo que permite un gasto cardíaco más bajo para preservar el suministro de oxígeno a los tejidos. Además, los fármacos convencionales para la HAP no son totalmente específicos de los pulmones y provocan vasodilatación sistémica, lo que requiere un aumento del gasto cardíaco para mantener la presión arterial sistémica. Además, los fármacos convencionales para la HAP no son totalmente específicos de los pulmones y provocan vasodilatación sistémica, lo que requiere un aumento del gasto cardíaco para mantener la presión arterial sistémica. Por el contrario, se observó un ligero aumento de la presión arterial sistémica en pacientes con HAP tratados con sotatercept. Teniendo en cuenta estas diferencias fundamentales resultantes del tratamiento con sotatercept, planteamos la hipótesis de que los efectos de sotatercept sobre la función cardíaca son mucho más beneficiosos que los efectos de los fármacos convencionales específicos para la HAP.

Aunque una mejora en el gasto cardíaco a menudo se interpreta como un signo de beneficio en los ensayos de HAP, en realidad puede ser perjudicial para la función cardíaca y la adaptación a largo plazo, porque un mayor gasto cardíaco significa un mayor consumo de oxígeno cardíaco. Los fármacos para la HAP mejoran la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, pero tienen un impacto limitado en la supervivencia. Esta paradoja se relaciona con el hecho de que con el tratamiento con medicamentos convencionales para la HAP, el trabajo del VD y el consumo de energía aumentan. El trabajo del VD se calcula como el producto de la mPAP y el volumen sistólico (SV). Cuando una disminución modesta de la PVR se acompaña de un aumento del gasto cardíaco y del volumen sistólico y se mantiene relativamente sin cambios (como ocurre con la mayoría de los fármacos para la HAP), el trabajo sistólico del VD permanece sin cambios. Debido a la tendencia de los sistemas fisiológicos a preservar la energía, el aumento del gasto cardíaco que se observa con el tratamiento específico de la HAP probablemente no se explica sólo por una reducción de la carga del VD, sino también por la necesidad de preservar la presión arterial sistémica en el contexto de la hipertensión arterial sistémica. Vasodilatación: un efecto secundario común de todos los medicamentos específicos para la HAP, ya que estos vasodilatadores no son completamente específicos de los pulmones.

El trabajo cardíaco no se reduce porque una disminución de la mPAP siempre va acompañada de un aumento proporcional del volumen sistólico. Como tal, los medicamentos actuales para la HAP no reducen la producción de potencia cardíaca por latido (mPAP x volumen sistólico) y probablemente no tengan efectos sobre la contractilidad. Si bien las publicaciones sobre los estudios de fase 2 y 3 de sotatercept no proporcionan datos hemodinámicos completos (faltan la frecuencia cardíaca), los datos proporcionados indican una caída significativa de la mPAP junto con una mejora de la saturación mixta sin un aumento significativo del índice cardíaco. En conjunto, esto sugiere una reducción en la producción de potencia por latido del RV.

La evaluación de la función intrínseca del VD es esencial para comprender los efectos de sotatercept en el miocardio. Para realizar esta evaluación de forma independiente de la carga, se deben utilizar bucles de presión-volumen. El acoplamiento VD-PA, la relación entre la elastancia sistólica final del VD y la elastancia de la arteria pulmonar, describe la relación entre la contractilidad del VD y la poscarga del VD. La preservación de la función del VD depende del delicado equilibrio del acoplamiento del VD. Para preservar la función del VD en la HAP, un aumento de la poscarga se enfrentará con un aumento de la contractilidad del VD. El desacoplamiento ocurre en la HAP cuando la contractilidad del VD no aumenta para igualar una poscarga elevada que conduce a una mala adaptación y falla del VD. Las disminuciones de mPAP generalmente conducen a disminuciones en la contractilidad del VD, mientras que el ejercicio o la estimulación simpática conducirán a una mayor contractilidad.

Este es un estudio de fase 4 prospectivo, unicéntrico, de un solo brazo, abierto para evaluar los efectos de sotatercept sobre la función y las dimensiones del VD en la HAP. Veinte pacientes con HAP se inscribirán en el Amsterdam UMC y recibirán sotatercept subcutáneo de etiqueta abierta (dosis inicial, 0,3 mg por kilogramo de peso corporal; dosis objetivo, 0,7 mg por kilogramo) durante 24 semanas. Después de firmar el consentimiento informado y completar la evaluación, y antes de recibir la primera dosis del medicamento, los pacientes se someten a un cateterismo del corazón derecho (RHC) y una resonancia magnética nuclear para determinar los gráficos de función de la bomba y los volúmenes cardíacos y la fibrosis del VD. Estos procedimientos se repiten una vez finalizado el tratamiento (EOT). El período de tratamiento comienza con la primera dosis de IMP y finaliza el último día de IMP, que es el día de la última dosis de IMP en caso de interrupción prematura o en la semana 24 ± 7 días. Hay un período de seguimiento adicional de 5 semanas después de la finalización del estudio.

Los pacientes inscritos en el estudio recibirán sotatercept subcutáneo (dosis inicial, 0,3 mg por kilogramo de peso corporal; dosis objetivo, 0,7 mg por kilogramo) durante 24 semanas. Después de dar su consentimiento informado y antes de recibir la primera dosis del fármaco, los pacientes se someten a RHC y cMRI para determinar los gráficos de función de la bomba y los volúmenes cardíacos y evaluar la fibrosis. Además, los pacientes se someterán a una evaluación médica y a una toma de muestras de sangre. Todos estos procedimientos se repetirán al final de la visita de tratamiento (EOT) después de 24 semanas.

Estudios recientes de fase 2 y fase 3 demostraron que el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) con el ligando de activina trampa sotatercept da como resultado reducciones significativas en la resistencia vascular pulmonar (PVR), además de mejoras en la capacidad de ejercicio, medida por la caminata de seis minutos. distancia (6MWD) y otros resultados clínicos, mientras que los efectos sobre el gasto cardíaco (CO) son mínimos. Estos resultados contrastan marcadamente con los resultados de estudios con otros fármacos específicos para la HAP, en los que las mejoras en la 6MWD siempre se reflejaron en aumentos profundos en el gasto cardíaco. El hecho de que el gasto cardíaco en reposo después del tratamiento con sotatercept no aumente puede atribuirse en parte a un aumento concomitante en los niveles de hemoglobina en sangre, lo que permite un gasto cardíaco más bajo para preservar el suministro de oxígeno a los tejidos. Además, los fármacos convencionales para la HAP no son totalmente específicos de los pulmones y provocan vasodilatación sistémica, lo que requiere un aumento del gasto cardíaco para mantener la presión arterial sistémica. Por el contrario, se observó un ligero aumento de la presión arterial sistémica en pacientes con HAP tratados con sotatercept. Teniendo en cuenta estas diferencias fundamentales resultantes del tratamiento con sotatercept, planteamos la hipótesis de que los efectos de sotatercept sobre la función cardíaca son mucho más beneficiosos que los efectos de los fármacos convencionales específicos para la HAP.

Este es un estudio de fase 4 prospectivo, unicéntrico, de un solo brazo, abierto para evaluar los efectos de sotatercept sobre la función y las dimensiones del VD en la HAP. Veinte pacientes con HAP se inscribirán en el Amsterdam UMC y recibirán sotatercept subcutáneo de etiqueta abierta (dosis inicial, 0,3 mg por kilogramo de peso corporal; dosis objetivo, 0,7 mg por kilogramo) durante 24 semanas.

Los pacientes inscritos en el estudio recibirán sotatercept subcutáneo (dosis inicial, 0,3 mg por kilogramo de peso corporal; dosis objetivo, 0,7 mg por kilogramo) durante 24 semanas. Después de dar su consentimiento informado y antes de recibir la primera dosis del fármaco, los pacientes se someten a RHC y cMRI para determinar los gráficos de función de la bomba y los volúmenes cardíacos y evaluar la fibrosis. Además, los pacientes se someterán a una evaluación médica y a una toma de muestras de sangre. Todos estos procedimientos se repetirán al final de la visita de tratamiento (EOT) después de 24 semanas.