硝子体手術歴のある患者の糖尿病性黄斑浮腫に対する高用量アフリベルセプト

DME および以前の PPV 患者は、私が以前に発表した治療延長中止 (TES) プロトコール 6 で治療されます。 以下は、International Journal of Retina and Vitreous に掲載された TES プロトコルの説明です。7 このプロトコルはもともと血管新生性加齢黄斑変性症 (nAMD) の患者に使用されていましたが、この研究では DME 患者の治療にも適応されています。

患者は、治療延長レジメンの変形である治療延長停止（TES）プロトコルに従って治療されました。 TES 治療プロトコルでは、4 ～ 6 週間の治療間隔で 3 回の負荷注射が必要でした。 臨床検査および OCT により、乾燥黄斑のある患者では投与間隔が 1 ～ 2 週間延長されました。 OCT 上の体液の痕跡および視力低下は注意深く監視されました。 液体または視力の悪化が検出された場合は、投与間隔が短縮されました。 間隔を減らして患者の管理に成功した後、患者は次の 2 ～ 4 回の注射の間隔を 1 週間増やすことが許可されました。 視力の悪化がなく良好な反応があったが、最初の4～6週間の治療間隔中に軽度の体液の存在を示した患者では、同じ間隔が維持されました。 黄斑に体液が完全に存在しない患者では、投与間隔が 1 ～ 2 週間延長されました。 投与間隔の延長は、来院間隔が12週間になるまで続けた。 体液の再発を避けるために、12 週間の間隔に達したら患者を注意深く監視しました。 視力の低下や変視症の増加を経験した患者には、早めの再診のために診療所に連絡するよう指示されました。

この研究では、以前に硝子体切除術を受けており、DMEを患っている患者は、体液が解消するまで高用量のアフリベルセプトで治療され、その後、体液のない黄斑を維持しながら、それらの患者の治療間隔が延長されます。

• VEGF Trap、8 mg は硝子体内投与を目的としています。
• VEGF トラップ、8 mg の治験薬は単回使用バイアルで提供されます
• バイアルの外観は、FluroTec® コーティングを施した 13 mm West 4432/50 グレーのストッパーと 13 mm ロイヤル ブルーのフリップオフ シールを備えた透明なガラス 2R バイアルになります。
• VEGF Trap の製剤、8 mg は滅菌済み、バイアル入り VEGF Trap 組換えタンパク質、114.3 mg/mL、緩衝水溶液中、pH 5.8、50 mM アルギニン一塩酸塩、10 mM ヒスチジン、5% (w/v) スクロースを含む、0.03% (w/v) ポリソルベート 20。
• 遮光のため、元の箱に入れて 2°C ～ 8°C (36°F ～ 46°F) で冷蔵保管してください。

視力とCMTは、硝子体切除術の前と試験に参加する前、PPV後に記録されます。 視力とCMTは治療のたびに記録されます。 糖尿病性網膜症（DR）も、広視野眼底写真（FP）およびフルオレセイン血管造影（FA）を使用して、包含前の来院時に評価されます。 DR は、FP と FA を利用して、6 か月後および 1 年後の来院時に二次評価項目としても評価されます。

学習期間

研究期間は、以前に硝子体手術を受けたDME患者に対する高用量のアフリベルセプトによる積極的な治療を1年間行う予定です。

SAE、AESI、妊娠を含む安全性報告

安全性報告は、SAE、AESI、妊娠を含む第 4 相試験の通常のプロトコールに従って、承認後の調査に送信されます。 SAE の場合、これらは承認後調査、Regeneron、および ASRS ReST 委員会の両方に報告されます。 SAEには、死亡、脳血管障害、心筋梗塞、入院、および6ライン以上の視力低下が含まれます。 AESIには、ぶどう膜炎および虹彩炎、眼内炎症、網膜剥離/網膜裂孔、外傷性白内障、緑内障手術を必要とする一時的な眼圧上昇、または3回を超える新規緑内障点滴による管理などの炎症性事象が含まれます。 妊娠中の患者が含まれないように努め、妊娠中または妊娠を計画している患者は除外されます。

安全性報告の詳細については、以下に概説します。 安全性報告 i) 有害事象報告。 本機関は、治験依頼者がRegeneron製品に関連する以下の安全性情報をRegeneron（medical.safety@regeneron.com）に報​​告することに同意する。 認識してから 24 時間以内に、FDA MedWatch フォームまたはその他の該当する安全性報告フォームに英語で収集/記録するものとします。

1. 同意時からリジェネロン製品（VEGFトラップ、8mg）の最終投与の30日までのすべての重篤な有害事象（「SAE」）（因果関係に関係なく）。

   (a) FDA 21 CFR 312.32 によって定義される SAE。これには、疑義を避けるために、(i) 生命を脅かす、および/または (ii) (A) 死亡、(B) 重症化をもたらす有害事象が含まれます。 - 患者の入院または既存の入院の延長、(C) 持続的または重大な障害または無能力、または (D) 先天異常または先天性欠損。 (b) 以下に関する重篤および/または重篤でない報告すべて: (i) 過剰摂取、(ii) 乱用、(iii) 誤用、(iv) 投薬過誤（薬物治療プロセスにおける意図せぬ失敗として定義され、薬物治療プロセスにおける意図せぬ失敗として定義される）研究対象者に危害をもたらす可能性（例えば、VEGF トラップ 8 mg（アフリベルセプト HD）の調剤および投与に関連する問題 - 治験実施計画書ガイダンス（A）研究対象者に到達するか、（B）傍受されない） （研究対象者に到達したが、危害を引き起こす可能性があった）、（v）職業上の曝露、および/または（vi）治療効果の欠如。

   (i) 投薬ミスによる過剰摂取を含む、症候性過剰摂取（8 mgを超える用量）、すなわち、処方、投与、調剤、投与量、不正な適応症または投与量の誤りによる過剰摂取を含む

2. 研究中に発生した特別に関心のある有害事象（「AESI」）（a）VEGFトラップについては該当なし、ぶどう膜炎および虹彩炎を含む8mgの炎症事象、眼内炎症、網膜剥離/網膜裂孔、外傷性白内障、眼圧の一時的な上昇を必要とする緑内障手術、または3回以上の新たな緑内障点滴で管理された。
3. 妊娠。 (a) 研究期間中、またはリジェネロン製品の最終投与から 120 日以内に、女性の研究対象者（または男性の研究対象者の女性パートナー）で発生した妊娠。 (b) 女性の研究対象者（または男性の研究対象者の女性パートナー）、および/またはSAE基準を満たす胎児および/または新生児に影響を与える妊娠の合併症。 (c) そのようなすべての妊娠の結果。

ii) FDA への安全性報告要件。 治験依頼者は、プロトコルに従って安全性情報を記録および報告し、適用される要件に従って FDA または地方保健当局に安全性情報を報告します。 さらに、FDA または地元の保健当局へのすべての報告は Regeneron に報告されるものとします。 評価、治療、結果を含む事象の経過を要約した詳細な説明は、MedWatch フォームまたは Regeneron が提供するその他の報告フォームに提供される必要があります。 可能であれば、イベントの発症、治療、解決の具体的または推定日を含める必要があります。 出来事に関連する病歴、併用薬、検査データも説明文に要約する必要があります。 致命的な出来事の場合、説明には解剖が行われたか、または今後行われるかを記載し、可能な場合は結果を含める必要があります。 最初のレポートの時点では入手できなかった情報は、フォローアップレポートで文書化する必要があります。 ソース文書（病院または医療記録、診断報告書などを含む）は、FDA MedWatch Form または治験依頼者治験責任医師が保持する Regeneron によって提供されるその他の報告フォーム上の説明文に要約され、要求に応じて入手できるものとします。

SAE 報告期間:

この報告規定の対象となる SAE は、インフォームドコンセントの時点から Regeneron 製品の中止後 30 日までに発生した SAE です。 Regeneron 製品の中止後 30 日を超えて発生した SAE は、研究者が治験薬が AE/SAE を引き起こしたと考える場合にのみ報告されます。

安全性報告メールボックス:medical.safety@regeneron.com

サンプルサイズの正当性を含む統計的考慮事項

この第 4 相試験には 15 人の患者が参加する予定です。 これにより、高用量のアフリベルセプト療法間のベースライン間隔からの視力の改善とCMTの減少を評価するための統計的検出力が得られるはずです。 これにより、硝子体手術の有無にかかわらず、患者の PK データとサイトカイン レベルの両方を DME と比較するのに十分な検出力も得られるはずです。統計分析は、2 群の学生をペアにした t 検定と ANOVA 検定になります。