Højdosis aflibercept ved diabetisk makulært ødem hos patienter med tidligere vitrektomi

Patienter med DME og tidligere PPV vil blive behandlet med en treat-extend-stop (TES) protokol6, som jeg tidligere har offentliggjort. Nedenfor er beskrivelsen af ​​TES-protokollen offentliggjort i International Journal of Retina and Vitreous.7 Denne protokol blev oprindeligt brugt til patienter med neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration (nAMD), men den er ved at blive tilpasset til behandling af patienter med DME i denne undersøgelse.

Patienterne blev behandlet efter behandle-og-forlænge-stop-protokollen (TES), som er en variant af behandle-og-forlænge-kuren. TES-behandlingsprotokollen krævede 3 loading-injektioner med 4-6-ugers behandlingsinterval. Ved klinisk undersøgelse og OCT blev doseringsintervallet forlænget med 1 til 2 uger hos patienter med tør makula. Ethvert tegn på væske på OCT og nedsat syn blev nøje overvåget. Hvis der blev opdaget væske eller forværring af synet, blev doseringsintervallet reduceret. Efter vellykket behandling af patienter efter nedsat interval, fik patienterne lov til at øge intervallet med 1 uge for de næste 2 til 4 injektioner. Hos patienter med god respons uden forværring af synet, men som udviser tilstedeværelse af mild væske i løbet af det indledende 4 til 6 ugers behandlingsinterval, blev det samme interval opretholdt. Hos patienter med fuldstændig fravær af væske i makula blev doseringsintervallet forlænget med 1 til 2 uger. Forlængelse af doseringsintervallet fortsatte, indtil der var nået 12 uger mellem besøgene. For at undgå tilbagefald af væske blev patienterne overvåget omhyggeligt, når 12-ugers intervallet var nået. Patienter, der oplevede forringelse af synet eller øget metamorfopsi, blev bedt om at kontakte kontoret for tidligere genbesøg.

I denne undersøgelse vil patienter, der har fået foretaget en tidligere vitrektomi og har DME, blive behandlet med højdosis aflibercept, indtil væsken er forsvundet, og derefter forlænges tidsintervallet mellem behandlingerne for disse patienter, mens en væskefri macula bevares.

• VEGF Trap, 8 mg er beregnet til intravitreal administration.
• VEGF Trap, 8 mg studielægemiddel vil blive leveret i engangshætteglas
• Udseendet af hætteglasset vil være i klart glas 2R hætteglas med 13 mm West 4432/50 grå prop med FluroTec® belægninger og 13 mm kongeblå flip-off forsegling.
• Formuleringen af ​​VEGF Trap, 8 mg er sterilt, hætteglas rekombinant protein VEGF Trap, 114,3 mg/ml, i en vandig pufret opløsning, pH 5,8, indeholdende 50 mM argininmonohydrochlorid, 10 mM histidin, 5 % (vægt/volumen) saccharose og 0,03 % (vægt/volumen) polysorbat 20.
• Opbevares på køl ved 2°C - 8°C (36°F - 46°F) i den originale karton for at beskytte mod lys.

Synsstyrke og CMT vil blive registreret før vitrektomi og før inklusion i forsøget efter PPV. Synsstyrke og CMT vil blive registreret ved hvert behandlingsbesøg. Diabetisk retinopati (DR) vil også blive vurderet ved besøget før inklusion ved hjælp af wide-field fundus photos (FP) og fluorescein angiografi (FA). DR vil også blive vurderet som et sekundært endepunkt ved 6 måneder og ved det etårige besøg ved brug af FP og FA

Studievarighed

Undersøgelsens varighed vil være et års aktiv behandling med højdosis aflibercept hos patienter med DME, der tidligere er blevet vitrektomiseret.

Sikkerhedsrapportering inklusive SAE'er, AESI og graviditet

Sikkerhedsrapporter vil blive sendt til post-godkendelsesovervågning, i henhold til sædvanlig protokol for fase 4 undersøgelser, herunder SAE'er, AESI'er og graviditet. For SAE'er vil disse blive rapporteret til både post-godkendelsesovervågning, Regeneron og ASRS ReST-udvalget. SAE'er vil omfatte død, cerebrovaskulære hændelser, myokardieinfarkt, hospitalsindlæggelse og et fald i synet over 6 linjer. AESI'er vil omfatte inflammatoriske hændelser, herunder uveitis og iritis, intraokulær inflammation, nethindeløsning/nethinderift, traumatisk katarakt, forbigående forhøjelse af det intraokulære tryk, der kræver grøn stærkirurgi, eller behandlet med mere end tre nye glaukom-dråber. Der vil blive gjort en indsats for ikke at inkludere patienter, der er gravide, og de patienter, der er gravide eller planlægger at blive gravide, vil blive udelukket.

Yderligere sikkerhedsrapporteringsdetaljer er skitseret som nedenfor. Sikkerhedsrapportering i) Rapportering af uønskede hændelser. Institutionen accepterer, at sponsorundersøgeren skal rapportere følgende sikkerhedsoplysninger i forbindelse med Regeneron-produktet til Regeneron på medical.safety@regeneron.com inden for fireogtyve (24) timer efter bevidsthed, og det skal indsamles/registreres på engelsk på FDA MedWatch Form eller anden sikkerhedsrapporteringsformular, alt efter hvad der er relevant:

1. Alle alvorlige bivirkninger ("SAE'er") (uanset kausalitet) fra tidspunktet for samtykke til 30 dage efter den sidste dosis af Regeneron-produktet (VEGF Trap, 8 mg).

   (a) SAE'er som defineret af FDA 21 CFR 312.32, som inkluderer, for at undgå tvivl, bivirkninger, der: (i) er livstruende og/eller (ii) resulterer i (A) død, (B) i -patientindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, (C) vedvarende eller betydelig funktionsnedsættelse eller inhabilitet, eller (D) en medfødt anomali eller fødselsdefekt; og (b) alle alvorlige og/eller ikke-seriøse rapporter om: (i) overdosis, (ii) misbrug, (iii) misbrug, (iv) medicineringsfejl (defineret som en utilsigtet fejl i lægemiddelbehandlingsprocessen, der fører til eller har potentialet til at føre til skade på studieemnet (for eksempel spørgsmål relateret til dispensering og administration, som VEGF Trap, 8 mg (Aflibercept HD) - Protokolvejledning enten (A) når studieemnet eller (B) opsnappes og aldrig nået et forsøgsperson, men havde potentiale til at forårsage skade), (v) erhvervsmæssig eksponering og/eller (vi) manglende terapeutisk effekt.

   (i) Symptomatisk overdosis (dosis større end 8 mg), inklusive overdosering på grund af medicineringsfejl, dvs. fejl i ordination, administration, udlevering, dosering, uautoriseret indikation eller population

2. Bivirkninger af særlig interesse ("AESI'er"), der opstår under undersøgelsen (a) n/a for VEGF Trap, 8 mg inflammatoriske hændelser, herunder uveitis og iritis, intraokulær inflammation, nethindeløsning/nethinderift, traumatisk katarakt, forbigående stigning i intraokulært tryk, der kræver glaukomoperation eller behandlet med mere end tre nye glaukom-dråber.
3. Graviditet. (a) Enhver graviditet, der forekommer hos en kvindelig forsøgsperson [eller kvindelig partner til en mandlig forsøgsperson], under undersøgelsen eller inden for 120 dage efter den sidste dosis af Regeneron-produktet. (b) Enhver komplikation af graviditet, der påvirker en kvindelig forsøgsperson [eller kvindelig partner til en mandlig forsøgsperson], og/eller foster og/eller nyfødt, som opfylder SAE-kriterierne. (c) Resultater for alle sådanne graviditeter.

ii) Sikkerhedsrapporteringskrav til FDA. Sponsorundersøgeren vil registrere og rapportere sikkerhedsoplysninger i overensstemmelse med protokollen og vil rapportere sikkerhedsoplysninger til FDA eller lokale sundhedsmyndigheder i overensstemmelse med de gældende krav. Derudover skal alle rapporter til FDA eller lokale sundhedsmyndigheder rapporteres til Regeneron. En detaljeret fortælling, der opsummerer hændelsens forløb, herunder dens evaluering, behandling og udfald, bør gives på MedWatch-formularen eller en anden rapporteringsformular, som Regeneron måtte levere. Specifikke eller estimerede datoer for hændelsens begyndelse, behandling og opløsning bør inkluderes, når de er tilgængelige. Sygehistorie, samtidig medicin og laboratoriedata, der er relevante for hændelsen, bør også opsummeres i fortællingen. For fatale hændelser skal fortællingen angive, om en obduktion blev eller vil blive udført og inkludere resultaterne, hvis de er tilgængelige. Oplysninger, der ikke foreligger på tidspunktet for den første indberetning, skal dokumenteres i en opfølgningsrapport. Kildedokumenter (inklusive hospitals- eller lægejournaler, diagnostiske rapporter osv.) skal opsummeres i fortællingen på FDA MedWatch-formularen eller en anden rapporteringsformular, som Regeneron måtte have tilvejebragt af sponsorundersøgeren og skal være tilgængelig efter anmodning.

SAE-rapporteringsperiode:

De SAE'er, der er underlagt denne rapporteringsbestemmelse, er dem, der opstår fra tidspunktet for informeret samtykke til 30 dage efter ophør med Regeneron-produktet. SAE'er, der opstår mere end 30 dage efter seponering af Regeneron-produktet, vil kun blive rapporteret, hvis investigatoren mener, at undersøgelseslægemidlet forårsagede AE/SAE.

Sikkerhedsrapporteringspostkasse: medical.safety@regeneron.com

Statistiske overvejelser, herunder begrundelsen for stikprøvestørrelsen

Femten patienter ville være planlagt til at blive inkluderet i denne fase 4-undersøgelse. Dette skulle give statistisk styrke til at vurdere synsstyrkeforbedringer og CMT-fald fra baseline-intervallet mellem højdosis aflibercept-behandling. Dette bør også give mulighed for tilstrækkelig kraft til at sammenligne både PK-data og cytokinniveauer hos patienter, med og uden vitrektomi, med DME. Statistisk analyse ville være to-armede studerende parret t-test og ANOVA-test.