Aflibercept à haute dose dans l'œdème maculaire diabétique chez les patients ayant déjà subi une vitrectomie

Les patients atteints d'OMD et d'antécédents de PPV seront traités avec un protocole de traitement-prolongation-arrêt (TES)6 que j'ai précédemment publié. Vous trouverez ci-dessous la description du protocole TES publiée dans l’International Journal of Retina and Vitreous.7 Ce protocole a été initialement utilisé chez des patients atteints de dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge (DMLA), mais il est en cours d'adaptation pour le traitement des patients atteints d'OMD dans cette étude.

Les patients ont été traités selon le protocole Treat-and-Extend-Stop (TES), qui est une variante du protocole Treat-and-Extend. Le protocole de traitement TES nécessitait 3 injections de charge à un intervalle de traitement de 4 à 6 semaines. Lors de l'examen clinique et de l'OCT, l'intervalle entre les doses a été prolongé de 1 à 2 semaines chez les patients présentant une macula sèche. Tout signe de liquide sur l'OCT et de diminution de la vision a été soigneusement surveillé. Si du liquide ou une détérioration de la vision était détecté, l'intervalle entre les doses était réduit. Après une prise en charge réussie des patients suite à une diminution de l'intervalle, les patients ont été autorisés à augmenter l'intervalle d'une semaine pour les 2 à 4 injections suivantes. Chez les patients présentant une bonne réponse sans détérioration de la vision, mais présentant une présence de liquide léger pendant l'intervalle initial de traitement de 4 à 6 semaines, le même intervalle a été maintenu. Chez les patients présentant une absence totale de liquide dans la macula, l'intervalle entre les doses a été prolongé de 1 à 2 semaines. L'allongement de l'intervalle entre les doses s'est poursuivi jusqu'à ce qu'un intervalle de 12 semaines soit atteint entre les visites. Pour éviter la récidive des liquides, les patients ont été étroitement surveillés une fois l’intervalle de 12 semaines atteint. Les patients présentant une détérioration de la vision ou une augmentation de la métamorphopsie ont été invités à contacter le cabinet pour une nouvelle visite plus tôt.

Dans cette étude, les patients qui ont déjà subi une vitrectomie et qui ont un DME seront traités avec de l'aflibercept à haute dose jusqu'à ce que le liquide soit résolu, puis l'intervalle de temps entre les traitements pour ces patients sera prolongé, tout en maintenant une macula sans liquide.

• VEGF Trap, 8 mg est destiné à une administration intravitréenne.
• VEGF Trap, 8 mg du médicament à l'étude sera fourni dans un flacon à usage unique
• L'apparence du flacon sera celle d'un flacon en verre transparent 2R avec un bouchon gris West 4432/50 de 13 mm avec revêtements FluroTec® et un joint flip-off bleu royal de 13 mm.
• La formulation du VEGF Trap, 8 mg, est une protéine recombinante VEGF Trap stérile, en flacon, 114,3 mg/mL, dans une solution aqueuse tamponnée, pH 5,8, contenant 50 mM de monochlorhydrate d'arginine, 10 mM d'histidine, 5 % (p/v) de saccharose. , et 0,03 % (p/v) de polysorbate 20.
• Conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C (36°F - 46°F) dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

L'acuité visuelle et la CMT seront enregistrées avant la vitrectomie et avant l'inclusion dans l'essai, après le PPV. L'acuité visuelle et la CMT seront enregistrées à chaque visite de traitement. La rétinopathie diabétique (DR) sera également évaluée lors de la visite avant l'inclusion à l'aide de photos du fond d'œil grand champ (FP) et d'angiographie à la fluorescéine (FA). La RD sera également évaluée comme critère d'évaluation secondaire à 6 mois et lors de la visite d'un an en utilisant FP et FA

Durée de l'étude

La durée de l'étude sera d'un an de traitement actif par aflibercept à haute dose chez les patients atteints d'OMD qui ont été préalablement vitrectomisés.

Rapports de sécurité, y compris les EIG, les AESI et la grossesse

Les rapports de sécurité seront transmis à la surveillance post-approbation, selon le protocole habituel pour les études de phase 4, y compris les EIG, les AESI et la grossesse. Pour les EIG, ceux-ci seront signalés à la fois à la surveillance post-approbation, à Regeneron et au comité ASRS ReST. Les EIG incluraient le décès, les incidents vasculaires cérébraux, l'infarctus du myocarde, l'hospitalisation et une diminution de la vision sur 6 lignes. Les AESI incluraient des événements inflammatoires, notamment une uvéite et une iritis, une inflammation intraoculaire, un décollement/déchirure de la rétine, une cataracte traumatique, une élévation transitoire de la pression intraoculaire nécessitant une intervention chirurgicale pour le glaucome, ou gérée par plus de trois nouvelles gouttes pour le glaucome. Des efforts seront faits pour ne pas inclure les patientes enceintes et les patientes enceintes ou envisageant de le devenir seront exclues.

D’autres détails sur les rapports de sécurité sont présentés ci-dessous. Rapports de sécurité i) Rapports d'événements indésirables. L'établissement accepte que l'enquêteur sponsor communique les informations de sécurité suivantes concernant le produit Regeneron à Regeneron à l'adresse medical.safety@regeneron.com dans les vingt-quatre (24) heures suivant la prise de conscience, et il doit être collecté/enregistré en anglais sur le formulaire FDA MedWatch ou tout autre formulaire de rapport de sécurité, le cas échéant :

1. Tous les événements indésirables graves (« EIG ») (quelle que soit la causalité) depuis le moment du consentement jusqu'à 30 jours après la dernière dose du produit Regeneron (VEGF Trap, 8 mg).

   (a) Les EIG tels que définis par la FDA 21 CFR 312.32, qui incluent, pour éviter tout doute, les événements indésirables qui : (i) mettent la vie en danger, et/ou (ii) entraînent (A) la mort, (B) -hospitalisation du patient ou prolongation d'une hospitalisation existante, (C) invalidité ou incapacité persistante ou importante, ou (D) anomalie congénitale ou anomalie congénitale ; et (b) tous les rapports graves et/ou non sérieux de : (i) surdosage, (ii) abus, (iii) mésusage, (iv) erreur médicamenteuse (définie comme un échec involontaire dans le processus de traitement de la toxicomanie qui conduit à, ou a le potentiel d'entraîner un préjudice pour le sujet de l'étude (par exemple, des problèmes liés à la distribution et à l'administration que VEGF Trap, 8 mg (Aflibercept HD) - Conseils de protocole soit (A) atteignent le sujet de l'étude, soit (B) sont interceptés et ne sont jamais interceptés. atteint un sujet de l'étude, mais était susceptible de causer des dommages), (v) exposition professionnelle et/ou (vi) manque d'efficacité thérapeutique.

   (i) Surdosage symptomatique (dose supérieure à 8 mg), y compris surdosage dû à une erreur médicamenteuse, c'est-à-dire une erreur de prescription, d'administration, de délivrance, de dosage, d'indication ou de population non autorisée.

2. Événements indésirables d'intérêt particulier (« AEI ») survenus au cours de l'étude (a) n/a pour VEGF Trap, événements inflammatoires à 8 mg, notamment uvéite et iritis, inflammation intraoculaire, décollement/déchirure de la rétine, cataracte traumatique, élévation transitoire de la pression intraoculaire nécessitant chirurgie du glaucome, ou géré par plus de trois nouvelles gouttes pour le glaucome.
3. Grossesse. (a) Toute grossesse survenant chez un sujet féminin de l'étude [ou la partenaire féminine d'un sujet masculin de l'étude], pendant l'étude ou dans les 120 jours suivant la dernière dose du produit Regeneron. (b) Toute complication de la grossesse affectant une femme sujet d'étude [ou la partenaire féminine d'un sujet masculin d'étude] et/ou un fœtus et/ou un nouveau-né qui répond aux critères SAE. (c) Résultats de toutes ces grossesses.

ii) Exigences en matière de rapports de sécurité à la FDA. L'enquêteur sponsor enregistrera et rapportera les informations de sécurité conformément au protocole et signalera les informations de sécurité à la FDA ou aux autorités sanitaires locales conformément aux exigences applicables. De plus, tous les rapports adressés à la FDA ou aux autorités sanitaires locales doivent être signalés à Regeneron. Un récit détaillé résumant le déroulement de l'événement, y compris son évaluation, son traitement et ses résultats, doit être fourni sur le formulaire MedWatch ou sur tout autre formulaire de rapport pouvant être fourni par Regeneron. Les dates spécifiques ou estimées d’apparition de l’événement, de traitement et de résolution doivent être incluses, lorsqu’elles sont disponibles. Les antécédents médicaux, les médicaments concomitants et les données de laboratoire pertinentes à l'événement doivent également être résumés dans le récit. Pour les événements mortels, le récit doit indiquer si une autopsie a été ou sera pratiquée et inclure les résultats s'ils sont disponibles. Les informations non disponibles au moment du rapport initial doivent être documentées dans un rapport de suivi. Les documents sources (y compris les dossiers hospitaliers ou médicaux, les rapports de diagnostic, etc.) doivent être résumés dans le récit sur le formulaire FDA MedWatch ou tout autre formulaire de rapport pouvant être fourni par Regeneron retenu par l'enquêteur promoteur et doivent être disponibles sur demande.

Période de déclaration SAE :

Les EIG soumis à cette disposition de déclaration sont ceux qui surviennent à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après l'arrêt du produit Regeneron. Les EIG survenant plus de 30 jours après l'arrêt du produit Regeneron ne seront signalés que si l'investigateur estime que le médicament à l'étude a causé l'EI/EIG.

Boîte aux lettres de signalement de sécurité : medical.safety@regeneron.com

Considérations statistiques, y compris la justification de la taille de l'échantillon

Quinze patients devraient être inclus dans cette étude de phase 4. Cela devrait fournir une puissance statistique pour évaluer les améliorations de l'acuité visuelle et la diminution de la CMT par rapport à l'intervalle de référence entre le traitement par aflibercept à haute dose. Cela devrait également permettre de disposer de suffisamment de puissance pour comparer à la fois les données pharmacocinétiques et les niveaux de cytokines chez les patients, avec et sans vitrectomie, avec DME. L'analyse statistique consisterait en des étudiants à deux bras appariés des tests t et des tests ANOVA.