Vysoká dávka Afliberceptu u diabetického makulárního edému u pacientů s předchozí vitrektomií

Pacienti s DME a předchozí PPV budou léčeni protokolem treat-extend-stop (TES)6, který jsem dříve publikoval. Níže je uveden popis protokolu TES publikovaný v International Journal of Retina and Vitreous.7 Tento protokol byl původně použit u pacientů s neovaskulární věkem podmíněnou makulární degenerací (nAMD), ale v této studii je upraven pro léčbu pacientů s DME.

Pacienti byli léčeni podle protokolu treat-and-extend-stop (TES), což je varianta k režimu treat-and-extend. Protokol léčby TES vyžadoval 3 nasycovací injekce v intervalu 4 až 6 týdnů. Při klinickém vyšetření a na OCT byl dávkovací interval prodloužen o 1 až 2 týdny u pacientů se suchou makulou. Jakékoli známky tekutiny na OCT a zhoršené vidění byly pečlivě sledovány. Pokud byla zjištěna tekutina nebo zhoršení zraku, interval dávkování byl zkrácen. Po úspěšné léčbě pacientů po zkráceném intervalu bylo pacientům umožněno prodloužit interval o 1 týden pro další 2 až 4 injekce. U pacientů s dobrou odpovědí bez zhoršení zraku, ale vykazujících přítomnost mírné tekutiny během počátečního 4 až 6 týdenního léčebného intervalu, byl zachován stejný interval. U pacientů s úplnou absencí tekutiny v makule byl interval mezi dávkami prodloužen o 1 až 2 týdny. Prodlužování dávkovacího intervalu pokračovalo, dokud nebylo dosaženo 12 týdnů mezi návštěvami. Aby se zabránilo opětovnému výskytu tekutin, byli pacienti po dosažení 12týdenního intervalu pečlivě sledováni. Pacienti, u kterých došlo ke zhoršení zraku nebo zvýšení metamorfopsie, byli instruováni, aby kontaktovali ordinaci pro dřívější návštěvu.

V této studii budou pacienti, kteří prodělali předchozí vitrektomii a mají DME, léčeni vysokou dávkou afliberceptu, dokud tekutina nevymizí, a poté bude u těchto pacientů prodloužen časový interval mezi ošetřeními, přičemž bude zachována makula bez tekutin.

• VEGF Trap, 8 mg je určen k intravitreální aplikaci.
• VEGF past, 8 mg studovaného léku bude poskytnuta v lahvičce na jedno použití
• Vzhled lahvičky bude v lahvičce z čirého skla 2R s 13 mm šedou zátkou West 4432/50 s povlaky FluroTec® a 13 mm královsky modrým odtrhávacím uzávěrem.
• Formulace pasti VEGF, 8 mg, je sterilní rekombinantní protein VEGF Trap v lahvičce, 114,3 mg/ml, ve vodném pufrovaném roztoku, pH 5,8, obsahujícím 50 mM arginin monohydrochlorid, 10 mM histidin, 5 % (w/v) sacharózu a 0,03 % (hmotn./obj.) polysorbátu 20.
• Uchovávejte v chladničce při 2°C - 8°C (36°F - 46°F) v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Zraková ostrost a CMT budou zaznamenány před vitrektomií a před zařazením do studie po PPV. Zraková ostrost a CMT budou zaznamenány při každé léčebné návštěvě. Diabetická retinopatie (DR) bude také hodnocena při návštěvě před zařazením pomocí širokoúhlých snímků fundu (FP) a fluoresceinové angiografie (FA). DR bude také hodnocena jako sekundární cílový bod po 6 měsících a při jednoroční návštěvě s využitím FP a FA

Délka studia

Délka studie bude jeden rok aktivní léčby vysokými dávkami afliberceptu u pacientů s DME, kteří byli dříve vitrektomizováni.

Bezpečnostní zprávy včetně SAE, AESI a těhotenství

Bezpečnostní zprávy budou předány do poregistračního dozoru podle obvyklého protokolu pro studie fáze 4, včetně SAE, AESI a těhotenství. U SAE budou tyto hlášeny jak dozoru po schválení, Regeneronu, tak výboru ASRS ReST. SAE by zahrnovaly smrt, cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, hospitalizaci a pokles vidění o více než 6 řádků. AESI by zahrnovaly zánětlivé příhody včetně uveitidy a iritidy, nitrooční zánět, odchlípení sítnice/trhliny sítnice, traumatickou kataraktu, přechodné zvýšení nitroočního tlaku vyžadující operaci glaukomu nebo zvládnuté více než třemi novými kapkami glaukomu. Bude vyvinuto úsilí, aby nebyly zahrnuty pacientky, které jsou těhotné, a pacientky, které jsou těhotné nebo plánují otěhotnět, budou vyloučeny.

Další podrobnosti o bezpečnostních zprávách jsou uvedeny níže. Bezpečnostní hlášení i) Hlášení nežádoucích událostí. Instituce souhlasí s tím, že zkoušející sponzor nahlásí společnosti Regeneron následující bezpečnostní informace v souvislosti s produktem Regeneron na adrese medical.safety@regeneron.com do dvaceti čtyř (24) hodin od zjištění a budou shromážděny/zaznamenány v angličtině na formuláři FDA MedWatch nebo na jiném formuláři pro hlášení o bezpečnosti, podle potřeby:

1. Všechny závažné nežádoucí příhody ("SAE") (bez ohledu na kauzalitu) od doby udělení souhlasu do 30 dnů od poslední dávky přípravku Regeneron (VEGF past, 8 mg).

   (a) SAE, jak jsou definovány v FDA 21 CFR 312.32, což zahrnuje, aby se předešlo pochybnostem, nežádoucí události, které: (i) jsou život ohrožující a/nebo (ii) mají za následek (A) smrt, (B) -hospitalizace pacienta nebo prodloužení stávající hospitalizace, (C) trvalé nebo významné postižení nebo nezpůsobilost nebo (D) vrozená anomálie nebo vrozená vada; a (b) všechna závažná a/nebo nezávažná hlášení: (i) předávkování, (ii) zneužití, (iii) nesprávného použití, (iv) chyby v medikaci (definované jako nezamýšlené selhání v procesu léčby drogami, které vede k nebo má potenciál vést k poškození subjektu studie (například problémy související s výdejem a podáváním, které VEGF past, 8 mg (Aflibercept HD) – pokyny protokolu buď (A) zasáhne subjekt studie, nebo (B) jsou zachyceny a nikdy zasáhla subjekt studie, ale měla potenciál způsobit škodu), (v) expozici v zaměstnání a/nebo (vi) nedostatečnou terapeutickou účinnost.

   (i) Symptomatické předávkování (dávka vyšší než 8 mg), včetně předávkování v důsledku chybné medikace, tj. chyby v předepisování, podávání, výdeji, dávkování, neoprávněné indikaci nebo populaci

2. Nežádoucí příhody zvláštního zájmu ("AESI") vyskytující se během studie (a) n/a pro VEGF past, 8 mg zánětlivé příhody včetně uveitidy a iritidy, nitrooční zánět, odchlípení sítnice/trhlina sítnice, traumatická katarakta, přechodné zvýšení nitroočního tlaku vyžadující operaci glaukomu nebo zvládnutou více než třemi novými kapkami glaukomu.
3. Těhotenství. (a) Jakékoli těhotenství, ke kterému dojde u ženského subjektu studie [nebo partnerky mužského subjektu studie] během studie nebo do 120 dnů od poslední dávky produktu Regeneron. (b) Jakákoli komplikace těhotenství postihující ženu ve studii [nebo partnerku muže] a/nebo plod a/nebo novorozence, kteří splňují kritéria SAE. (c) Výsledky pro všechna taková těhotenství.

ii) Požadavky na bezpečnostní zprávy FDA. Sponzorský zkoušející bude zaznamenávat a hlásit bezpečnostní informace v souladu s Protokolem a bude hlásit bezpečnostní informace FDA nebo místnímu zdravotnickému úřadu v souladu s platnými požadavky. Kromě toho musí být všechna hlášení FDA nebo místnímu zdravotnickému úřadu hlášena společnosti Regeneron. Podrobný popis shrnující průběh události, včetně jejího vyhodnocení, léčby a výsledku, by měl být uveden na formuláři MedWatch nebo jiném formuláři pro hlášení, který může poskytnout společnost Regeneron. Pokud jsou k dispozici, měla by být uvedena konkrétní nebo odhadovaná data nástupu události, léčba a řešení. Ve vyprávění by měla být také shrnuta anamnéza, souběžná medikace a laboratorní údaje, které jsou pro danou událost relevantní. U smrtelných událostí by popis měl uvádět, zda byla nebo bude provedena pitva, a zahrnout výsledky, pokud jsou k dispozici. Informace, které nejsou k dispozici v době první zprávy, musí být zdokumentovány v následné zprávě. Zdrojové dokumenty (včetně nemocničních nebo lékařských záznamů, diagnostických zpráv atd.) budou shrnuty ve vyprávění na formuláři FDA MedWatch nebo v jiném formuláři pro podávání zpráv, který může poskytnout společnost Regeneron, který si ponechá Sponzorský zkoušející, a budou k dispozici na vyžádání.

Období vykazování SAE:

SAE, které podléhají tomuto ustanovení o hlášení, jsou ty, které nastanou od doby informovaného souhlasu do 30 dnů po ukončení používání produktu Regeneron. SAE, které se vyskytnou více než 30 dní po vysazení přípravku Regeneron, budou hlášeny pouze v případě, že se zkoušející domnívá, že zkoumaný lék způsobil AE/SAE.

E-mailová schránka pro hlášení bezpečnosti: medical.safety@regeneron.com

Statistická hlediska včetně zdůvodnění velikosti vzorku

Do této studie fáze 4 by mělo být zařazeno 15 pacientů. To by mělo poskytnout statistickou sílu pro posouzení zlepšení zrakové ostrosti a snížení CMT oproti výchozímu intervalu mezi terapií vysokou dávkou afliberceptu. To by také mělo poskytnout dostatek síly pro srovnání jak PK dat, tak hladin cytokinů u pacientů s vitrektomií a bez ní s DME Statistickou analýzou by bylo dvouruké t-testování studentů a testování ANOVA.