Hoge dosis Aflibercept bij diabetisch maculair oedeem bij patiënten met eerdere vitrectomie

Patiënten met DME en eerdere PPV zullen worden behandeld met een treat-extend-stop (TES)-protocol6 dat ik eerder heb gepubliceerd. Hieronder vindt u de beschrijving van het TES-protocol gepubliceerd in het International Journal of Retina and Vitreous.7 Dit protocol werd oorspronkelijk gebruikt bij patiënten met neovasculaire leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (nAMD), maar wordt in deze studie aangepast voor de behandeling van patiënten met DME.

Patiënten werden behandeld volgens het treat-and-extend-stop (TES)-protocol, dat een variant is op het treat-and-extend-regime. Het TES-behandelingsprotocol vereiste 3 oplaadinjecties met een behandelingsinterval van 4 tot 6 weken. Bij klinisch onderzoek en op OCT werd het doseringsinterval met 1 tot 2 weken verlengd bij patiënten met droge macula. Elk bewijs van vocht op OCT en verminderd gezichtsvermogen werd zorgvuldig gecontroleerd. Als vocht of verslechtering van het gezichtsvermogen werd gedetecteerd, werd het doseringsinterval verkort. Na succesvolle behandeling van patiënten na een korter interval, mochten de patiënten het interval met 1 week verlengen voor de volgende 2 tot 4 injecties. Bij patiënten met een goede respons zonder verslechtering van het gezichtsvermogen, maar die tijdens het initiële behandelingsinterval van 4 tot 6 weken de aanwezigheid van licht vocht vertoonden, werd hetzelfde interval aangehouden. Bij patiënten met volledige afwezigheid van vocht in de macula werd het doseringsinterval met 1 tot 2 weken verlengd. De verlenging van het doseringsinterval ging door tot er 12 weken tussen de bezoeken was bereikt. Om herhaling van vocht te voorkomen, werden de patiënten zorgvuldig gecontroleerd zodra het interval van 12 weken was bereikt. Patiënten die een verslechtering van het gezichtsvermogen of een toename van de metamorfopsie ervoeren, kregen de instructie contact op te nemen met het kantoor voor een eerder volgend bezoek.

In deze studie zullen patiënten die eerder een vitrectomie hebben ondergaan en DME hebben, worden behandeld met een hoge dosis aflibercept totdat de vloeistof is verdwenen. Vervolgens zal het tijdsinterval tussen de behandelingen voor deze patiënten worden verlengd, terwijl een vloeistofvrije macula behouden blijft.

• VEGF Trap, 8 mg is bedoeld voor intravitreale toediening.
• VEGF Trap, het onderzoeksgeneesmiddel van 8 mg, wordt geleverd in een injectieflacon voor eenmalig gebruik
• Het uiterlijk van de injectieflacon is een helder glazen 2R-injectieflacon met een 13 mm West 4432/50 grijze stop met FluroTec®-coatings en een koningsblauwe flip-off-sluiting van 13 mm.
• De formulering van de VEGF Trap, 8 mg, is steriel, via een flesje VEGF Trap recombinant eiwit, 114,3 mg/ml, in een waterige gebufferde oplossing, pH 5,8, die 50 mM argininemonohydrochloride, 10 mM histidine, 5% (w/v) sucrose bevat. en 0,03% (w/v) polysorbaat 20.
• Gekoeld bewaren bij 2°C - 8°C (36°F - 46°F) in de originele doos ter bescherming tegen licht.

De gezichtsscherpte en CMT zullen voorafgaand aan de vitrectomie en vóór opname in het onderzoek, na de PPV, worden geregistreerd. Bij elk behandelbezoek worden de gezichtsscherpte en CMT geregistreerd. Diabetische retinopathie (DR) zal ook worden beoordeeld tijdens het bezoek voorafgaand aan opname met behulp van wide-field fundusfoto's (FP) en fluoresceïne-angiografie (FA). DR zal ook worden beoordeeld als secundair eindpunt na zes maanden en tijdens het eenjarige bezoek, waarbij gebruik wordt gemaakt van FP en FA

Studieduur

De onderzoeksduur zal één jaar actieve behandeling met hoge dosis aflibercept zijn bij patiënten met DME die eerder een vitrectomie hebben ondergaan.

Veiligheidsrapportage inclusief SAE's, AESI en zwangerschap

Veiligheidsrapporten zullen worden verzonden naar surveillance na goedkeuring, volgens het gebruikelijke protocol voor fase 4-onderzoeken, inclusief SAE's, AESI's en zwangerschap. Voor SAE's zullen deze worden gerapporteerd aan zowel de surveillance na goedkeuring, Regeneron als de ASRS ReST-commissie. SAE's omvatten overlijden, cerebrovasculaire incidenten, myocardinfarct, ziekenhuisopname en een vermindering van het gezichtsvermogen over 6 lijnen. AESI's omvatten ontstekingsgebeurtenissen, waaronder uveïtis en iritis, intraoculaire ontsteking, netvliesloslating/netvliesscheur, traumatisch cataract, voorbijgaande verhoging van de intraoculaire druk die een operatie aan glaucoom vereist, of behandeld door meer dan drie nieuwe glaucoomdruppels. Er zullen inspanningen worden geleverd om patiënten die zwanger zijn niet in de studie op te nemen; patiënten die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, zullen worden uitgesloten.

Verdere details over de veiligheidsrapportage vindt u hieronder. Veiligheidsrapportage i) Rapportage van bijwerkingen. De Instelling gaat ermee akkoord dat de sponsoronderzoeker de volgende veiligheidsinformatie in verband met het Regeneron-product aan Regeneron rapporteert op medical.safety@regeneron.com binnen vierentwintig (24) uur nadat het zich bewust is geworden, en het zal in het Engels worden verzameld/opgenomen op het FDA MedWatch-formulier of een ander veiligheidsrapportageformulier, indien van toepassing:

1. Alle ernstige bijwerkingen ("SAE's") (ongeacht de causaliteit) vanaf het moment van toestemming tot en met 30 dagen na de laatste dosis van het Regeneron-product (VEGF Trap, 8 mg).

   (a) SAE's zoals gedefinieerd door FDA 21 CFR 312.32, die, om twijfel te voorkomen, bijwerkingen omvatten die: (i) levensbedreigend zijn en/of (ii) resulteren in (A) de dood, (B) in - ziekenhuisopname van een patiënt of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname, (C) aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, of (D) een aangeboren afwijking of geboorteafwijking; en (b) alle ernstige en/of niet-ernstige meldingen van: (i) overdosis, (ii) misbruik, (iii) misbruik, (iv) medicatiefout (gedefinieerd als een onbedoelde mislukking in het drugsbehandelingsproces die leidt of heeft geleid tot het potentieel om te leiden tot schade aan de proefpersoon (bijvoorbeeld problemen met betrekking tot de verstrekking en toediening die VEGF Trap, 8 mg (Aflibercept HD) - Protocolbegeleiding ofwel (A) de proefpersoon bereiken of (B) worden onderschept en nooit een proefpersoon bereikte, maar potentieel schade kon veroorzaken), (v) beroepsmatige blootstelling en/of (vi) gebrek aan therapeutische werkzaamheid.

   (i) Symptomatische overdosis (dosis groter dan 8 mg), inclusief overdosis als gevolg van medicatiefouten, d.w.z. een fout bij het voorschrijven, toedienen, afleveren, doseren, ongeoorloofde indicatie of populatie

2. Bijwerkingen van speciaal belang ("AESI's") die optreden tijdens het onderzoek (a) n.v.t. voor VEGF Trap, ontstekingsgebeurtenissen bij 8 mg waaronder uveïtis en iritis, intraoculaire ontsteking, netvliesloslating/netvliesscheur, traumatisch cataract, voorbijgaande verhoging van de intraoculaire druk waarvoor glaucoomoperatie, of behandeld met meer dan drie nieuwe glaucoomdruppels.
3. Zwangerschap. (a) Elke zwangerschap die optreedt bij een vrouwelijke proefpersoon [of vrouwelijke partner van een mannelijke proefpersoon], tijdens het onderzoek of binnen 120 dagen na de laatste dosis van het Regeneron-product. (b) Elke complicatie van de zwangerschap bij een vrouwelijke proefpersoon [of vrouwelijke partner van een mannelijke proefpersoon] en/of foetus en/of pasgeborene die voldoet aan de SAE-criteria. (c) Resultaten voor al dergelijke zwangerschappen.

ii) Vereisten voor veiligheidsrapportage aan de FDA. De Sponsoronderzoeker zal veiligheidsinformatie vastleggen en rapporteren in overeenstemming met het Protocol en zal veiligheidsinformatie rapporteren aan de FDA of de lokale gezondheidsautoriteit in overeenstemming met de toepasselijke vereisten. Bovendien moeten alle meldingen aan de FDA of de lokale gezondheidsautoriteit aan Regeneron worden gerapporteerd. Een gedetailleerd verhaal waarin het verloop van de gebeurtenis wordt samengevat, inclusief de evaluatie, behandeling en uitkomst ervan, moet worden verstrekt op het MedWatch-formulier of op een ander rapportageformulier dat door Regeneron kan worden verstrekt. Indien beschikbaar moeten specifieke of geschatte data van het begin, de behandeling en het verdwijnen van de gebeurtenis worden vermeld. Medische geschiedenis, gelijktijdige medicatie en laboratoriumgegevens die relevant zijn voor de gebeurtenis moeten ook in het verhaal worden samengevat. Voor fatale gebeurtenissen moet in het verhaal worden vermeld of er een autopsie is of zal worden uitgevoerd, en de resultaten moeten worden vermeld, indien beschikbaar. Informatie die niet beschikbaar was op het moment van het initiële rapport, moet worden gedocumenteerd in een vervolgrapport. Brondocumenten (waaronder ziekenhuis- of medische dossiers, diagnostische rapporten, enz.) zullen worden samengevat in de beschrijving op het FDA MedWatch-formulier of een ander rapportageformulier zoals verstrekt door Regeneron en bewaard door de sponsoronderzoeker, en zullen op verzoek beschikbaar zijn.

SAE-rapportageperiode:

De SAE's die onder deze rapportagebepaling vallen, zijn de SAE's die optreden vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot en met 30 dagen na stopzetting van het Regeneron-product. SAE's die meer dan 30 dagen na stopzetting van het Regeneron-product optreden, worden alleen gerapporteerd als de onderzoeker van mening is dat het onderzoeksgeneesmiddel de AE/SAE heeft veroorzaakt.

Mailbox voor veiligheidsrapportage: medical.safety@regeneron.com

Statistische overwegingen, waaronder de rechtvaardiging van de steekproefomvang

Het is de bedoeling dat vijftien patiënten in deze fase 4-studie zullen worden opgenomen. Dit zou statistische kracht moeten opleveren om verbeteringen van de gezichtsscherpte en CMT-afname ten opzichte van het basisinterval tussen hoge doses aflibercept-therapie te beoordelen. Dit zou ook voldoende kracht moeten opleveren om zowel PK-gegevens als cytokineniveaus bij patiënten, met en zonder vitrectomie, te vergelijken met DME. Statistische analyse zou bestaan ​​uit tweearmige studenten, gepaarde t-testen en ANOVA-testen.