Aflibercept ad alte dosi nell'edema maculare diabetico in pazienti con precedente vitrectomia

I pazienti con DME e precedente PPV saranno trattati con un protocollo Treat-Extend-Stop (TES)6 che ho precedentemente pubblicato. Di seguito la descrizione del protocollo TES pubblicata sull'International Journal of Retina and Vitreous.7 Questo protocollo è stato originariamente utilizzato in pazienti con degenerazione maculare neovascolare legata all'età (nAMD), ma in questo studio è stato adattato per il trattamento dei pazienti con DME.

I pazienti sono stati trattati seguendo il protocollo Treat-and-Extend-Stop (TES), che è una variante del regime Treat-and-Extend. Il protocollo di trattamento TES richiedeva 3 iniezioni di carico a intervalli di trattamento da 4 a 6 settimane. Dopo l’esame clinico e l’OCT, l’intervallo di dosaggio è stato prolungato di 1 o 2 settimane nei pazienti con macula secca. Qualsiasi evidenza di liquido sull'OCT e diminuzione della vista è stata attentamente monitorata. Se veniva rilevato fluido o un peggioramento della vista, l'intervallo tra le somministrazioni veniva ridotto. Dopo una gestione efficace dei pazienti in seguito alla riduzione dell'intervallo, ai pazienti è stato consentito di aumentare l'intervallo di 1 settimana per le successive 2-4 iniezioni. Nei pazienti con una buona risposta senza peggioramento della vista, ma che mostravano una lieve presenza di liquidi durante l'intervallo iniziale di trattamento di 4-6 settimane, è stato mantenuto lo stesso intervallo. Nei pazienti con completa assenza di liquido nella macula, l’intervallo tra le dosi è stato prolungato di 1 o 2 settimane. L'estensione dell'intervallo di dosaggio è continuata fino al raggiungimento di 12 settimane tra una visita e l'altra. Per evitare recidive di liquidi, i pazienti sono stati monitorati attentamente una volta raggiunto l'intervallo di 12 settimane. Ai pazienti che hanno manifestato un deterioramento della vista o un aumento della metamorfopsia è stato chiesto di contattare l'ufficio per una visita di ritorno anticipata.

In questo studio, i pazienti che hanno subito una precedente vitrectomia e presentano DME saranno trattati con una dose elevata di aflibercept fino alla risoluzione del fluido e quindi l'intervallo di tempo tra i trattamenti per tali pazienti sarà prolungato, mantenendo una macula priva di fluido.

• VEGF Trap, 8 mg è destinato alla somministrazione intravitreale.
• VEGF Trap, il farmaco in studio da 8 mg sarà fornito in un flaconcino monouso
• L'aspetto del flaconcino sarà in vetro trasparente 2R con tappo grigio West 4432/50 da 13 mm con rivestimenti FluroTec® e sigillo flip-off blu reale da 13 mm.
• La formulazione di VEGF Trap, 8 mg è una fiala sterile di proteina ricombinante VEGF Trap, 114,3 mg/ml, in una soluzione acquosa tamponata, pH 5,8, contenente 50 mM di arginina monocloridrato, 10 mM di istidina, 5% (p/v) di saccarosio e 0,03% (p/v) di polisorbato 20.
• Conservare in frigorifero a 2°C - 8°C (36°F - 46°F) nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.

L'acuità visiva e la CMT verranno registrate prima della vitrectomia e prima dell'inclusione nello studio, dopo il PPV. L'acuità visiva e la CMT verranno registrate ad ogni visita di trattamento. Anche la retinopatia diabetica (DR) verrà valutata durante la visita prima dell'inclusione utilizzando foto del fondo oculare ad ampio campo (FP) e angiografia con fluoresceina (FA). Il DR sarà valutato anche come endpoint secondario a 6 mesi e alla visita a un anno utilizzando FP e FA

Durata dello studio

La durata dello studio sarà di un anno di trattamento attivo con aflibercept ad alte dosi in pazienti affetti da DME che sono stati precedentemente vitrectomizzati.

Reporting sulla sicurezza inclusi SAE, AESI e gravidanza

I rapporti sulla sicurezza saranno trasmessi alla sorveglianza post-approvazione, secondo il protocollo consueto per gli studi di fase 4, inclusi SAE, AESI e gravidanza. Per quanto riguarda i SAE, questi saranno segnalati sia alla sorveglianza post-approvazione, a Regeneron che al comitato ASRS ReST. I SAE includerebbero morte, incidenti cerebrovascolari, infarto miocardico, ospedalizzazione e diminuzione della vista su 6 linee. Gli AESI includerebbero eventi infiammatori tra cui uveite e irite, infiammazione intraoculare, distacco/lesione retinica della retina, cataratta traumatica, aumento transitorio della pressione intraoculare che richiede un intervento chirurgico per il glaucoma o gestito con più di tre nuove gocce per il glaucoma. Verranno compiuti sforzi per non includere le pazienti in gravidanza e verranno escluse le pazienti in gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza.

Ulteriori dettagli sulla segnalazione di sicurezza sono descritti di seguito. Segnalazione di sicurezza i) Segnalazione di eventi avversi. L'Istituzione accetta che lo sperimentatore sponsor riporti le seguenti informazioni sulla sicurezza in relazione al prodotto Regeneron a Regeneron all'indirizzo medical.safety@regeneron.com entro ventiquattro (24) ore dalla conoscenza e dovrà essere raccolto/registrato in inglese sul modulo MedWatch della FDA o su altro modulo di segnalazione sulla sicurezza, a seconda dei casi:

1. Tutti gli eventi avversi gravi ("SAE") (indipendentemente dalla causalità) dal momento del consenso fino a 30 giorni dall'ultima dose del prodotto Regeneron (VEGF Trap, 8 mg).

   (a) SAE come definiti dalla FDA 21 CFR 312.32, che include, a scanso di equivoci, eventi avversi che: (i) mettono a rischio la vita e/o (ii) provocano (A) la morte, (B) in -ricovero del paziente o prolungamento del ricovero esistente, (C) disabilità o incapacità persistente o significativa, o (D) anomalia congenita o difetto congenito; e (b) tutte le segnalazioni gravi e/o non gravi di: (i) sovradosaggio, (ii) abuso, (iii) uso improprio, (iv) errore terapeutico (definito come un fallimento involontario nel processo di trattamento farmacologico che porta a, o ha causato il potenziale di causare danni al soggetto dello studio (ad esempio, problemi relativi alla dispensazione e alla somministrazione che VEGF Trap, 8 mg (Aflibercept HD) - Guida al protocollo (A) raggiungono il soggetto dello studio o (B) vengono intercettati e non raggiunto un soggetto dello studio, ma aveva il potenziale di causare danni), (v) esposizione professionale e/o (vi) mancanza di efficacia terapeutica.

   (i) Sovradosaggio sintomatico (dose superiore a 8 mg), incluso sovradosaggio dovuto a errori terapeutici, ovvero errori nella prescrizione, somministrazione, dispensazione, dosaggio, indicazione non autorizzata o popolazione

2. Eventi avversi di particolare interesse ("AESI") verificatisi durante lo studio (a) n/a per VEGF Trap, eventi infiammatori da 8 mg tra cui uveite e irite, infiammazione intraoculare, distacco della retina/lesione retinica, cataratta traumatica, aumento transitorio della pressione intraoculare che richiede intervento chirurgico per il glaucoma o gestito da più di tre nuove gocce per il glaucoma.
3. Gravidanza. (a) Qualsiasi gravidanza avvenuta in un soggetto di sesso femminile [o partner femminile di un soggetto di studio di sesso maschile], durante lo studio o entro 120 giorni dall'ultima dose del prodotto Regeneron. (b) Qualsiasi complicazione della gravidanza che interessi un soggetto di sesso femminile [o la partner di un soggetto di studio di sesso maschile] e/o un feto e/o un neonato che soddisfi i criteri SAE. (c) Risultati per tutte queste gravidanze.

ii) Obblighi di segnalazione della sicurezza alla FDA. Lo sperimentatore sponsor registrerà e segnalerà le informazioni sulla sicurezza in conformità con il protocollo e segnalerà le informazioni sulla sicurezza alla FDA o all'autorità sanitaria locale in conformità con i requisiti applicabili. Inoltre, tutte le segnalazioni alla FDA o all'autorità sanitaria locale dovranno essere segnalate a Regeneron. Una descrizione dettagliata che riassuma il corso dell'evento, compresa la valutazione, il trattamento e l'esito, deve essere fornita sul modulo MedWatch o su altro modulo di segnalazione fornito da Regeneron. Se disponibili, dovrebbero essere incluse le date specifiche o stimate di insorgenza, trattamento e risoluzione dell'evento. Nella narrazione dovrebbero essere riepilogati anche l'anamnesi medica, i farmaci concomitanti e i dati di laboratorio rilevanti per l'evento. Per gli eventi fatali, la narrazione dovrebbe indicare se è stata o sarà eseguita un'autopsia e includere i risultati, se disponibili. Le informazioni non disponibili al momento della relazione iniziale devono essere documentate in una relazione di follow-up. I documenti originali (incluse cartelle cliniche o ospedaliere, rapporti diagnostici, ecc.) dovranno essere riepilogati nella descrizione del modulo MedWatch della FDA o altro modulo di segnalazione fornito da Regeneron, conservato dallo sperimentatore sponsor e dovranno essere disponibili su richiesta.

Periodo di riferimento SAE:

Gli SAE soggetti a questa disposizione di segnalazione sono quelli che si verificano dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'interruzione del prodotto Regeneron. Gli SAE che si verificano più di 30 giorni dopo la sospensione del prodotto Regeneron verranno segnalati solo se lo sperimentatore ritiene che il farmaco in studio abbia causato l'AE/SAE.

Casella di posta per le segnalazioni sulla sicurezza: medical.safety@regeneron.com

Considerazioni statistiche inclusa la giustificazione della dimensione del campione

Si prevede di includere quindici pazienti in questo studio di fase 4. Ciò dovrebbe fornire potenza statistica per valutare i miglioramenti dell’acuità visiva e la diminuzione della CMT rispetto all’intervallo basale tra la terapia con aflibercept ad alte dosi. Ciò dovrebbe anche consentire una potenza sufficiente per confrontare sia i dati PK che i livelli di citochine nei pazienti, con e senza vitrectomia, con il DME. L'analisi statistica sarebbe costituita dal t-test accoppiato con studenti a due bracci e dal test ANOVA.