Høydose aflibercept ved diabetisk makulært ødem hos pasienter med tidligere vitrektomi

Pasienter med DME og tidligere PPV vil bli behandlet med en treat-extend-stop (TES) protokoll6 som jeg tidligere publiserte. Nedenfor er beskrivelsen av TES-protokollen publisert i International Journal of Retina and Vitreous.7 Denne protokollen ble opprinnelig brukt hos pasienter med neovaskulær aldersrelatert makuladegenerasjon (nAMD), men den blir tilpasset for behandling av pasienter med DME i denne studien.

Pasientene ble behandlet etter treat-and-extend-stop (TES)-protokollen, som er en variant av behandle-og-forleng-regimet. TES-behandlingsprotokollen krevde 3 injeksjoner med 4 til 6 ukers behandlingsintervall. Ved klinisk undersøkelse og OCT ble doseringsintervallet forlenget med 1 til 2 uker hos pasienter med tørr makula. Eventuelle tegn på væske på OCT og nedsatt syn ble nøye overvåket. Hvis det ble oppdaget væske eller forverring av synet, ble doseringsintervallet redusert. Etter vellykket behandling av pasienter etter redusert intervall, fikk pasientene øke intervallet med 1 uke for de neste 2 til 4 injeksjonene. Hos pasienter med god respons uten forverret syn, men som viste tilstedeværelse av mild væske i løpet av det første 4 til 6 ukers behandlingsintervallet, ble det samme intervallet opprettholdt. Hos pasienter med fullstendig fravær av væske i makula ble doseringsintervallet forlenget med 1 til 2 uker. Forlengelse av doseringsintervallet fortsatte inntil 12 uker ble nådd mellom besøkene. For å unngå tilbakefall av væske ble pasientene overvåket nøye når 12-ukers intervallet var nådd. Pasienter som opplevde forverring av synet eller økt metamorfopsi ble bedt om å kontakte kontoret for tidligere gjenbesøk.

I denne studien vil pasienter som har hatt en tidligere vitrektomi og har DME bli behandlet med høydose aflibercept inntil væsken har løst seg og deretter vil tidsintervallet mellom behandlingene for disse pasientene bli forlenget, samtidig som en væskefri makula opprettholdes.

• VEGF Trap, 8 mg er beregnet for intravitreal administrering.
• VEGF Trap, 8 mg studiemedikament vil bli gitt i hetteglass for engangsbruk
• Utseendet til hetteglasset vil være i klart glass 2R hetteglass med 13 mm West 4432/50 grå propp med FluroTec®-belegg og 13 mm kongeblå flip-off forsegling.
• Formuleringen av VEGF Trap, 8 mg er sterilt, VEGF Trap rekombinant protein i hetteglass, 114,3 mg/ml, i en vandig bufret løsning, pH 5,8, inneholdende 50 mM argininmonohydroklorid, 10 mM histidin, 5 % (vekt/volum) sukrose og 0,03 % (vekt/volum) polysorbat 20.
• Oppbevares i kjøleskap ved 2°C - 8°C (36°F - 46°F) i originalkartongen for å beskytte mot lys.

Synsstyrke og CMT vil bli registrert før vitrektomi og før inkludering i forsøket, etter PPV. Synsstyrke og CMT vil bli registrert ved hvert behandlingsbesøk. Diabetisk retinopati (DR) vil også bli vurdert ved besøket før inkludering ved hjelp av wide-field fundus photos (FP) og fluorescein angiografi (FA). DR vil også bli vurdert som et sekundært endepunkt ved 6 måneder og ved det ettårige besøket ved bruk av FP og FA

Studievarighet

Studiens varighet vil være ett års aktiv behandling med høydose aflibercept hos pasienter med DME som tidligere har blitt vitrektomisert.

Sikkerhetsrapportering inkludert SAE, AESI og graviditet

Sikkerhetsrapporter vil bli overført til overvåking etter godkjenning, i henhold til vanlig protokoll for fase 4-studier, inkludert SAE, AESI og graviditet. For SAEer vil disse bli rapportert til både overvåking etter godkjenning, Regeneron og ASRS ReST-komiteen. SAEs vil omfatte død, cerebrovaskulære hendelser, hjerteinfarkt, sykehusinnleggelse og nedsatt syn over 6 linjer. AESI-er vil inkludere inflammatoriske hendelser inkludert uveitt og iritt, intraokulær betennelse, netthinneavløsning/retinal rift, traumatisk katarakt, forbigående økning i intraokulært trykk som krever glaukomkirurgi, eller behandlet med mer enn tre nye glaukom-dråper. Det skal tilstrebes å ikke inkludere pasienter som er gravide og pasienter som er gravide eller planlegger å bli gravide vil bli ekskludert.

Ytterligere sikkerhetsrapporteringsdetaljer er skissert som nedenfor. Sikkerhetsrapportering i) Rapportering av uønskede hendelser. Institusjonen godtar at sponsoretterforskeren skal rapportere følgende sikkerhetsinformasjon i forbindelse med Regeneron-produktet til Regeneron på medical.safety@regeneron.com innen tjuefire (24) timer etter bevissthet, og det skal samles inn/registreres på engelsk på FDA MedWatch-skjemaet eller annet sikkerhetsrapporteringsskjema som er aktuelt:

1. Alle alvorlige bivirkninger ("SAE") (uavhengig av årsakssammenheng) fra tidspunktet for samtykke til 30 dager etter siste dose av Regeneron-produktet (VEGF Trap, 8 mg).

   (a) SAEs som definert av FDA 21 CFR 312.32, som inkluderer, for å unngå tvil, uønskede hendelser som: (i) er livstruende og/eller (ii) resulterer i (A) død, (B) i -pasientinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, (C) vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, eller (D) en medfødt anomali eller fødselsdefekt; og (b) alle alvorlige og/eller ikke-seriøse rapporter om: (i) overdose, (ii) misbruk, (iii) misbruk, (iv) medisineringsfeil (definert som en utilsiktet svikt i legemiddelbehandlingsprosessen som fører til eller har potensialet til å føre til skade på studieemnet (for eksempel problemer knyttet til dispensering og administrering som VEGF Trap, 8 mg (Aflibercept HD) - Protokollveiledning enten (A) når studieemnet eller (B) blir fanget opp og aldri nådde et studieobjekt, men hadde potensial til å forårsake skade), (v) yrkesmessig eksponering og/eller (vi) mangel på terapeutisk effekt.

   (i) Symptomatisk overdose (dose større enn 8 mg), inkludert overdose på grunn av medisineringsfeil, dvs. feil ved resept, administrering, utlevering, dosering, uautorisert indikasjon eller populasjon

2. Uønskede hendelser av spesiell interesse ("AESIs") som oppstår under studien (a) n/a for VEGF Trap, 8 mg inflammatoriske hendelser inkludert uveitt og iritt, intraokulær betennelse, netthinneavløsning/retinal rift, traumatisk katarakt, forbigående økning i intraokulært trykk som krever glaukomoperasjon, eller behandlet med mer enn tre nye glaukomdråper.
3. Svangerskap. (a) Enhver graviditet som forekommer hos en kvinnelig studieperson [eller kvinnelig partner til en mannlig studieperson], under studien eller innen 120 dager etter siste dose av Regeneron-produktet. (b) Enhver komplikasjon av graviditet som påvirker en kvinnelig studieperson [eller kvinnelig partner til en mannlig studieperson], og/eller foster og/eller nyfødt som oppfyller SAE-kriteriene. (c) Utfall for alle slike graviditeter.

ii) Sikkerhetsrapporteringskrav til FDA. Sponsoretterforskeren vil registrere og rapportere sikkerhetsinformasjon i samsvar med protokollen og vil rapportere sikkerhetsinformasjon til FDA eller lokale helsemyndigheter i samsvar med gjeldende krav. I tillegg skal alle rapporter til FDA eller lokale helsemyndigheter rapporteres til Regeneron. En detaljert fortelling som oppsummerer hendelsesforløpet, inkludert dens evaluering, behandling og utfall bør gis på MedWatch-skjemaet eller annet rapporteringsskjema som kan gis av Regeneron. Spesifikke eller estimerte datoer for hendelsesstart, behandling og oppløsning bør inkluderes, når tilgjengelig. Sykehistorie, samtidige medisiner og laboratoriedata som er relevante for hendelsen bør også oppsummeres i narrativet. For fatale hendelser bør fortellingen angi om en obduksjon ble eller vil bli utført og inkludere resultatene hvis tilgjengelig. Informasjon som ikke er tilgjengelig på tidspunktet for den første rapporten skal dokumenteres i en oppfølgingsrapport. Kildedokumenter (inkludert sykehus eller medisinske journaler, diagnostiske rapporter osv.) skal oppsummeres i fortellingen på FDA MedWatch-skjemaet eller et annet rapporteringsskjema som kan gis av Regeneron, beholdt av sponsoretterforskeren, og skal være tilgjengelig på forespørsel.

SAE-rapporteringsperiode:

SAE-ene som er underlagt denne rapporteringsbestemmelsen er de som oppstår fra tidspunktet for informert samtykke til og med 30 dager etter seponering av Regeneron-produktet. SAEs som oppstår mer enn 30 dager etter seponering av Regeneron-produktet vil bare rapporteres hvis etterforskeren mener studiemedikamentet forårsaket AE/SAE.

Sikkerhetsrapporteringspostboks: medical.safety@regeneron.com

Statistiske vurderinger inkludert begrunnelsen for prøvestørrelsen

Femten pasienter er planlagt inkludert i denne fase 4-studien. Dette bør gi statistisk kraft for å vurdere forbedringer i synsskarphet og CMT-reduksjon fra baseline-intervall mellom høydose aflibercept-behandling. Dette bør også tillate nok kraft til å sammenligne både PK-data og cytokinnivåer hos pasienter, med og uten vitrektomi, med DME Statistisk analyse vil være to-armede studenter paret t-testing og ANOVA-testing.