Aflibercept en dosis altas en el edema macular diabético en pacientes con vitrectomía previa

Los pacientes con EMD y VPP previa serán tratados con un protocolo de tratamiento, extensión y parada (TES)6 que publiqué anteriormente. A continuación se muestra la descripción del protocolo TES publicado en el International Journal of Retina and Vitreous.7 Este protocolo se utilizó originalmente en pacientes con degeneración macular neovascular relacionada con la edad (nAMD), pero en este estudio se está adaptando para el tratamiento de pacientes con EMD.

Los pacientes fueron tratados siguiendo el protocolo tratar y extender detener (TES), que es una variante del régimen tratar y extender. El protocolo de tratamiento con TES requirió 3 inyecciones de carga en un intervalo de tratamiento de 4 a 6 semanas. Tras el examen clínico y la OCT, el intervalo de dosificación se extendió de 1 a 2 semanas en pacientes con mácula seca. Se controló cuidadosamente cualquier evidencia de líquido en la OCT y disminución de la visión. Si se detectaba líquido o empeoramiento de la visión, se reducía el intervalo de dosificación. Después de un tratamiento exitoso de los pacientes después de un intervalo reducido, se permitió a los pacientes aumentar el intervalo en 1 semana para las siguientes 2 a 4 inyecciones. En pacientes con buena respuesta sin empeoramiento de la visión, pero que presentaban presencia de líquido leve durante el intervalo de tratamiento inicial de 4 a 6 semanas, se mantuvo el mismo intervalo. En pacientes con ausencia total de líquido en la mácula, el intervalo de dosificación se extendió de 1 a 2 semanas. La extensión del intervalo de dosificación continuó hasta alcanzar las 12 semanas entre visitas. Para evitar la recurrencia de líquido, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente una vez que se alcanzó el intervalo de 12 semanas. A los pacientes que experimentaron deterioro de la visión o aumento de la metamorfopsia se les indicó que se comunicaran con el consultorio para una nueva visita más temprana.

En este estudio, los pacientes que han tenido una vitrectomía previa y tienen EMD serán tratados con dosis altas de aflibercept hasta que el líquido se haya resuelto y luego se extenderá el intervalo de tiempo entre tratamientos para esos pacientes, mientras se mantiene una mácula libre de líquido.

• VEGF Trap, 8 mg está destinado a la administración intravítrea.
• VEGF Trap, el fármaco del estudio de 8 mg se proporcionará en un vial de un solo uso
• La apariencia del vial será de vidrio transparente 2R con tapón gris West 4432/50 de 13 mm con recubrimientos FluroTec® y sello tipo flip-off azul real de 13 mm.
• La formulación de VEGF Trap, 8 mg es proteína recombinante de VEGF Trap estéril en viales, 114,3 mg/ml, en una solución tamponada acuosa, pH 5,8, que contiene monoclorhidrato de arginina 50 mM, histidina 10 mM, sacarosa al 5 % (p/v). y 0,03 % (p/v) de polisorbato 20.
• Almacenar refrigerado a 2°C - 8°C (36°F - 46°F) en la caja original para protegerlo de la luz.

La agudeza visual y el CMT se registrarán antes de la vitrectomía y antes de la inclusión en el ensayo, después de la PPV. La agudeza visual y la CMT se registrarán en cada visita de tratamiento. La retinopatía diabética (RD) también se evaluará en la visita antes de la inclusión utilizando fotografías de fondo de ojo (FP) de campo amplio y angiografía con fluoresceína (FA). La RD también se evaluará como criterio de valoración secundario a los 6 meses y en la visita de un año utilizando FP y FA.

Duración del estudio

La duración del estudio será de un año de tratamiento activo con dosis altas de aflibercept en pacientes con EMD que hayan sido previamente vitrectomizados.

Informes de seguridad que incluyen SAE, AESI y embarazo

Los informes de seguridad se transmitirán a la vigilancia posterior a la aprobación, según el protocolo habitual para los estudios de fase 4, incluidos EAG, AESI y embarazo. En el caso de EAG, se informarán tanto a la vigilancia posterior a la aprobación, como a Regeneron y al comité ReST de ASRS. Los EAG incluirían muerte, incidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, hospitalización y disminución de la visión en 6 líneas. Los AESI incluirían eventos inflamatorios que incluyen uveítis e iritis, inflamación intraocular, desprendimiento/desgarro de retina, cataratas traumáticas, elevación transitoria de la presión intraocular que requiere cirugía de glaucoma o manejados con más de tres nuevas gotas para glaucoma. Se harán esfuerzos para no incluir a pacientes que estén embarazadas y se excluirán aquellas pacientes que estén embarazadas o planeen quedar embarazadas.

A continuación se describen más detalles sobre los informes de seguridad. Informes de seguridad i) Informes de eventos adversos. La Institución acepta que el Investigador Patrocinador deberá informar la siguiente información de seguridad en relación con el Producto Regeneron a Regeneron en medical.safety@regeneron.com dentro de las veinticuatro (24) horas posteriores al conocimiento, y se recopilará/registrará en inglés en el formulario MedWatch de la FDA u otro formulario de informe de seguridad, según corresponda:

1. Todos los eventos adversos graves ("EAG") (independientemente de la causalidad) desde el momento del consentimiento hasta los 30 días de la última dosis del producto Regeneron (trampa VEGF, 8 mg).

   (a) EAG según lo define FDA 21 CFR 312.32, que incluye, para evitar dudas, eventos adversos que: (i) ponen en peligro la vida y/o (ii) resultan en (A) la muerte, (B) en -hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización existente, (C) discapacidad o incapacidad persistente o significativa, o (D) una anomalía congénita o defecto de nacimiento; y (b) todos los informes graves y/o no graves de: (i) sobredosis, (ii) abuso, (iii) mal uso, (iv) error de medicación (definido como una falla no intencionada en el proceso de tratamiento de drogas que conduce a, o ha tenido el potencial de causar daño al sujeto del estudio (por ejemplo, problemas relacionados con la dispensación y administración que VEGF Trap, 8 mg (Aflibercept HD) - Guía del protocolo (A) llegan al sujeto del estudio o (B) son interceptados y nunca llegó a un sujeto del estudio, pero tenía el potencial de causar daño), (v) exposición ocupacional y/o (vi) falta de eficacia terapéutica.

   (i) Sobredosis sintomática (dosis superior a 8 mg), incluida la sobredosis debida a error de medicación, es decir, error en la prescripción, administración, dispensación, dosificación, indicación o población no autorizada.

2. Eventos adversos de interés especial ("AESI") que ocurrieron durante el estudio (a) n/a para VEGF Trap, eventos inflamatorios de 8 mg que incluyen uveítis e iritis, inflamación intraocular, desprendimiento/desgarro de retina, catarata traumática, elevación transitoria de la presión intraocular que requiere cirugía de glaucoma, o controlado con más de tres nuevas gotas para glaucoma.
3. Embarazo. (a) Cualquier embarazo que ocurra en una mujer del estudio [o la pareja femenina de un hombre del estudio], durante el estudio o dentro de los 120 días posteriores a la última dosis del producto Regeneron. (b) Cualquier complicación del embarazo que afecte a una mujer sujeto del Estudio [o a la pareja femenina de un hombre sujeto del Estudio], y/o al feto y/o al recién nacido que cumpla con los criterios de SAE. (c) Resultados de todos esos embarazos.

ii) Requisitos de informes de seguridad para la FDA. El investigador patrocinador registrará y reportará información de seguridad de acuerdo con el Protocolo y reportará información de seguridad a la FDA o a la autoridad sanitaria local de acuerdo con los requisitos aplicables. Además, todos los informes a la FDA o a la autoridad sanitaria local se informarán a Regeneron. Se debe proporcionar una descripción detallada que resuma el curso del evento, incluida su evaluación, tratamiento y resultado en el formulario MedWatch u otro formulario de informe que pueda proporcionar Regeneron. Cuando estén disponibles, se deben incluir fechas específicas o estimadas de inicio, tratamiento y resolución del evento. En la narración también se deben resumir los antecedentes médicos, los medicamentos concomitantes y los datos de laboratorio que sean relevantes para el evento. Para eventos fatales, la narrativa debe indicar si se realizó o se realizará una autopsia e incluir los resultados, si están disponibles. La información que no esté disponible en el momento del informe inicial debe documentarse en un informe de seguimiento. Los documentos fuente (incluidos registros médicos o hospitalarios, informes de diagnóstico, etc.) se resumirán en la descripción del formulario MedWatch de la FDA u otro formulario de informe que pueda proporcionar Regeneron y que retenga el investigador patrocinador y estarán disponibles previa solicitud.

Período de informe SAE:

Los EAG que están sujetos a esta disposición de información son aquellos que ocurren desde el momento del consentimiento informado hasta 30 días después de la interrupción del producto Regeneron. Los EAG que ocurran más de 30 días después de la interrupción del producto Regeneron se informarán solo si el investigador cree que el fármaco del estudio causó el EA/SAE.

Buzón de informes de seguridad: medical.safety@regeneron.com

Consideraciones estadísticas, incluida la justificación del tamaño de la muestra.

Se planificaría la inclusión de quince pacientes en este estudio de fase 4. Esto debería proporcionar poder estadístico para evaluar las mejoras de la agudeza visual y la disminución de la CMT desde el intervalo inicial entre el tratamiento con dosis altas de aflibercept. Esto también debería permitir suficiente potencia para comparar tanto los datos farmacocinéticos como los niveles de citocinas en pacientes, con y sin vitrectomía, con DME. El análisis estadístico sería una prueba t pareada de estudiantes de dos brazos y una prueba ANOVA.