Высокие дозы афлиберцепта при диабетическом макулярном отеке у пациентов, перенесших витрэктомию в анамнезе

Пациенты с ДМО и предыдущим PPV будут лечиться по протоколу «лечение-продление-остановка» (TES)6, который я ранее опубликовал. Ниже приведено описание протокола TES, опубликованное в Международном журнале сетчатки и стекловидного тела.7 Этот протокол первоначально использовался у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (нВМД), но в данном исследовании он адаптируется для лечения пациентов с ДМО.

Пациентов лечили по протоколу «лечи и продли-останови» (TES), который является вариантом схемы «лечи и продли». Протокол лечения TES требовал 3 нагрузочных инъекций с интервалом лечения 4–6 недель. При клиническом обследовании и ОКТ интервал дозирования увеличивали на 1–2 недели у пациентов с сухим пятном. Любые признаки наличия жидкости на ОКТ и снижения зрения тщательно контролировались. При обнаружении жидкости или ухудшения зрения интервал дозирования сокращали. После успешного ведения пациентов после сокращения интервала пациентам было разрешено увеличить интервал на 1 неделю для следующих 2-4 инъекций. У пациентов с хорошим ответом без ухудшения зрения, но с наличием незначительной жидкости в течение начального периода лечения от 4 до 6 недель, тот же интервал сохранялся. У пациентов с полным отсутствием жидкости в макуле интервал дозирования продлевают на 1–2 недели. Увеличение интервала дозирования продолжалось до тех пор, пока между визитами не было достигнуто 12 недель. Чтобы избежать рецидива жидкости, пациенты находились под тщательным наблюдением после достижения 12-недельного интервала. Пациентам, у которых наблюдалось ухудшение зрения или усиление метаморфопсии, было рекомендовано обратиться в офис для более раннего повторного визита.

В этом исследовании пациентов, перенесших ранее витрэктомию и имеющих ДМО, будут лечить высокими дозами афлиберцепта до тех пор, пока жидкость не рассосется, а затем временной интервал между лечением для этих пациентов будет увеличен, сохраняя при этом макулу без жидкости.

• VEGF Trap, 8 мг предназначен для интравитреального введения.
• VEGF Trap, исследуемый препарат по 8 мг будет поставляться в одноразовых флаконах.
• Флакон будет представлять собой флакон 2R из прозрачного стекла с серой пробкой West 4432/50 диаметром 13 мм с покрытием FluroTec® и откидной крышкой королевского синего цвета толщиной 13 мм.
• Состав ловушки VEGF, 8 мг, стерильный, во флаконах с рекомбинантным белком VEGF Trap, 114,3 мг/мл, в водном буферном растворе, pH 5,8, содержащий 50 мМ моногидрохлорида аргинина, 10 мМ гистидина, 5% (мас./об.) сахарозы. и 0,03% (мас./об.) полисорбата 20.
• Хранить при температуре 2–8 °C (36–46 °F) в оригинальной картонной упаковке для защиты от света.

Острота зрения и ШМТ будут записываться до витрэктомии и до включения в исследование, после PPV. Острота зрения и ШМТ будут записываться при каждом посещении лечения. Диабетическая ретинопатия (ДР) также будет оцениваться во время визита перед включением в исследование с использованием широкоугольных фотографий глазного дна (FP) и флуоресцентной ангиографии (ФА). ДР также будет оцениваться как вторичная конечная точка через 6 месяцев и при визите через год с использованием FP и FA.

Продолжительность обучения

Продолжительность исследования составит один год активного лечения высокими дозами афлиберцепта у пациентов с ДМО, ранее перенесших витрэктомию.

Отчеты о безопасности, включая SAE, AESI и беременность

Отчеты о безопасности будут переданы в надзорный орган после утверждения в соответствии с обычным протоколом исследований фазы 4, включая SAE, AESI и беременность. О СНЯ будет сообщено как в надзорный орган после утверждения препарата, так и в комитет Regeneron и комитет ASRS ReST. К СНЯ относятся смерть, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, госпитализация и снижение зрения более чем на 6 строк. AESI будут включать воспалительные явления, включая увеит и ирит, внутриглазное воспаление, отслойку/разрыв сетчатки, травматическую катаракту, преходящее повышение внутриглазного давления, требующее хирургического вмешательства по поводу глаукомы или лечение более чем тремя новыми каплями глаукомы. Будут предприняты усилия, чтобы не включать беременных пациентов, а те пациенты, которые беременны или планируют забеременеть, будут исключены.

Дальнейшие подробности отчета по безопасности приведены ниже. Отчеты о безопасности i) Отчеты о нежелательных явлениях. Учреждение соглашается с тем, что исследователь-спонсор должен сообщить следующую информацию о безопасности в отношении продукта Regeneron компании Regeneron по адресу Medical.safety@regeneron.com. в течение двадцати четырех (24) часов после получения уведомления, и эти данные должны быть собраны/записаны на английском языке в форме FDA MedWatch или другой форме отчета о безопасности, если применимо:

1. Все серьезные нежелательные явления («СНЯ») (независимо от причинно-следственной связи) с момента согласия до 30 дней после приема последней дозы продукта Regeneron (ловушка VEGF, 8 мг).

   (a) SAE согласно определению FDA 21 CFR 312.32, которое включает, во избежание сомнений, нежелательные явления, которые: (i) опасны для жизни и/или (ii) приводят к (A) смерти, (B) к - госпитализация пациента или продление существующей госпитализации, (C) стойкая или значительная инвалидность или недееспособность, или (D) врожденная аномалия или врожденный дефект; и (b) все серьезные и/или несерьезные сообщения о: (i) передозировке, (ii) злоупотреблении, (iii) неправильном использовании, (iv) ошибке приема лекарств (определяемой как непреднамеренный сбой в процессе лечения наркозависимости, который приводит или потенциальное причинение вреда субъекту исследования (например, проблемы, связанные с отпуском и введением, которые ловушка VEGF, 8 мг (Афлиберцепт HD) - Руководство по протоколу либо (A) достигают субъекта исследования, либо (B) перехватываются и никогда не достиг субъекта исследования, но потенциально мог причинить вред), (v) профессиональное воздействие и/или (vi) отсутствие терапевтической эффективности.

   (i) Симптоматическая передозировка (доза более 8 мг), включая передозировку из-за врачебной ошибки, т. е. ошибки в назначении, применении, отпуске, дозировке, несанкционированном показании или популяционной ошибке.

2. Нежелательные явления, представляющие особый интерес («AESI»), возникшие во время исследования (а) нет данных для ловушки VEGF, воспалительных явлений при дозе 8 мг, включая увеит и ирит, внутриглазное воспаление, отслойку/разрыв сетчатки, травматическую катаракту, преходящее повышение внутриглазного давления, требующее хирургическое вмешательство по поводу глаукомы или лечение более чем тремя новыми каплями глаукомы.
3. Беременность. (a) Любая беременность, наступившая у женщины-участника исследования [или женщины-партнера мужчины-участника исследования] во время исследования или в течение 120 дней после последней дозы продукта Regeneron. (b) Любое осложнение беременности, поражающее женщину-участника исследования [или женщину-партнера мужчины-участника исследования] и/или плод и/или новорожденного, которое соответствует критериям SAE. (c) Исходы всех таких беременностей.

ii) Требования к отчетности по безопасности для FDA. Исследователь-спонсор будет записывать и сообщать информацию о безопасности в соответствии с Протоколом, а также сообщать информацию о безопасности FDA или местным органам здравоохранения в соответствии с применимыми требованиями. Кроме того, обо всех отчетах, поступающих в FDA или местные органы здравоохранения, следует сообщать компании Regeneron. Подробное описание хода события, включая его оценку, лечение и исход, должно быть представлено в форме MedWatch или другой форме отчетности, которую может предоставить Regeneron. Если возможно, следует указать конкретные или предполагаемые даты начала явления, лечения и разрешения. В описательной части также следует резюмировать историю болезни, сопутствующие лекарства и лабораторные данные, имеющие отношение к событию. В случае фатальных событий в описании должно быть указано, проводилось или будет проводиться вскрытие, и приводятся результаты, если таковые имеются. Информация, недоступная на момент первоначального отчета, должна быть задокументирована в последующем отчете. Исходные документы (включая больничные или медицинские записи, диагностические отчеты и т. д.) должны быть кратко изложены в описании формы FDA MedWatch или другой формы отчетности, которая может быть предоставлена ​​компанией Regeneron, сохраняется у исследователя-спонсора и должна быть доступна по запросу.

Отчетный период SAE:

К СНЯ, на которые распространяется данное положение об отчетности, относятся те, которые возникли с момента информированного согласия и в течение 30 дней после прекращения применения продукта Regeneron. О СНЯ, возникших более чем через 30 дней после прекращения приема препарата Регенерон, будет сообщено только в том случае, если исследователь считает, что исследуемый препарат вызвал НЯ/СНЯ.

Почтовый ящик для отчетов по безопасности: Medical.safety@regeneron.com

Статистические соображения, включая обоснование размера выборки

В это исследование фазы 4 планируется включить пятнадцать пациентов. Это должно обеспечить статистическую мощность для оценки улучшения остроты зрения и снижения ШМТ по сравнению с исходным интервалом между терапией высокими дозами афлиберцепта. Это также должно обеспечить достаточную мощность для сравнения как данных фармакокинетики, так и уровней цитокинов у пациентов с витрэктомией и без нее, с DME. Статистический анализ будет проводиться двумя руками студентов, парным t-тестированием и тестированием ANOVA.