Wysokie dawki afliberceptu w cukrzycowym obrzęku plamki u pacjentów po wcześniejszej witrektomii

Pacjenci z DME i wcześniejszym PPV będą leczeni zgodnie z opublikowanym wcześniej protokołem leczenia-przedłużenia-zatrzymania (TES)6. Poniżej znajduje się opis protokołu TES opublikowany w International Journal of Retina and Vitreous.7 Protokół ten był pierwotnie stosowany u pacjentów z neowaskularnym zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem (nAMD), ale w tym badaniu jest dostosowywany do leczenia pacjentów z DME.

Pacjenci byli leczeni zgodnie z protokołem „lecz i przedłużaj” (TES), który jest odmianą schematu „lecz i przedłużaj”. Protokół leczenia TES wymagał 3 wstrzyknięć nasycających w odstępie leczenia od 4 do 6 tygodni. Po badaniu klinicznym i OCT odstęp między dawkami wydłużono o 1 do 2 tygodni u pacjentów z suchą plamką. Uważnie monitorowano wszelkie objawy obecności płynu w badaniu OCT i pogorszenia widzenia. W przypadku wykrycia płynu lub pogorszenia widzenia, odstęp między kolejnymi dawkami ulegał skróceniu. Po skutecznym leczeniu pacjentów po skróceniu odstępu, pacjentom pozwolono zwiększyć odstęp o 1 tydzień w przypadku kolejnych 2 do 4 wstrzyknięć. U pacjentów z dobrą odpowiedzią, bez pogorszenia widzenia, ale wykazujących obecność łagodnego płynu w początkowej przerwie w leczeniu trwającej 4 do 6 tygodni, ten sam odstęp utrzymywano. U pacjentów z całkowitym brakiem płynu w plamce żółtej odstęp między dawkami wydłużano o 1 do 2 tygodni. Wydłużanie odstępów między dawkami kontynuowano aż do osiągnięcia 12 tygodni pomiędzy wizytami. Aby uniknąć nawrotu płynu, po upływie 12 tygodni pacjenci byli uważnie monitorowani. Pacjentom, u których wystąpiło pogorszenie widzenia lub nasilenie metamorfopsji, poinstruowano, aby skontaktowali się z gabinetem w celu wcześniejszej wizyty kontrolnej.

W tym badaniu pacjenci, którzy przeszli wcześniej witrektomię i mają DME, będą leczeni dużą dawką afliberceptu do czasu ustąpienia płynu, a następnie odstęp czasu między zabiegami u tych pacjentów zostanie wydłużony, przy jednoczesnym utrzymaniu plamki żółtej wolnej od płynu.

• VEGF Trap 8 mg przeznaczony jest do podawania do ciała szklistego.
• VEGF Trap, 8 mg badanego leku będzie dostarczany w fiolce jednorazowego użytku
• Fiolka będzie wykonana z przezroczystego szkła 2R z szarym korkiem West 4432/50 o średnicy 13 mm z powłokami FluroTec® i zdejmowaną uszczelką w kolorze błękitu królewskiego o średnicy 13 mm.
• Preparat VEGF Trap, 8 mg, to sterylne, fiolkowe rekombinowane białko VEGF Trap, 114,3 mg/ml, w wodnym buforowanym roztworze, pH 5,8, zawierające 50 mM monochlorowodorek argininy, 10 mM histydynę, 5% (w/v) sacharozy i 0,03% (w/v) polisorbatu 20.
• Przechowywać w lodówce, w temperaturze 2°C – 8°C (36°F – 46°F), w oryginalnym pudełku, w celu ochrony przed światłem.

Ostrość wzroku i CMT będą rejestrowane przed witrektomią i przed włączeniem do badania, po PPV. Ostrość wzroku i CMT będą rejestrowane podczas każdej wizyty terapeutycznej. Retinopatia cukrzycowa (DR) będzie również oceniana podczas wizyty przed włączeniem do badania na podstawie zdjęć dna oka o szerokim polu widzenia (FP) i angiografii fluoresceinowej (FA). DR będzie również oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy po 6 miesiącach i podczas rocznej wizyty z wykorzystaniem FP i FA

Czas trwania badania

Czas trwania badania będzie wynosił jeden rok aktywnego leczenia dużymi dawkami afliberceptu u pacjentów z DME, którzy zostali wcześniej poddani witrektomii.

Raportowanie dotyczące bezpieczeństwa, w tym SAE, AESI i ciąża

Raporty dotyczące bezpieczeństwa zostaną przekazane do nadzoru po zatwierdzeniu leku, zgodnie ze zwykłym protokołem dla badań fazy 4, obejmujących SAE, AESI i ciążę. W przypadku SAE zostaną one zgłoszone zarówno organowi nadzoru po zatwierdzeniu, firmie Regeneron, jak i komisji ASRS ReST. SAE obejmują śmierć, incydenty naczyniowo-mózgowe, zawał mięśnia sercowego, hospitalizację i pogorszenie widzenia powyżej 6 linii. Do AESI zaliczają się zdarzenia zapalne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka i tęczówki, zapalenie wewnątrzgałkowe, odwarstwienie siatkówki/łzawienie siatkówki, zaćma pourazowa, przejściowe podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego wymagające operacji jaskry lub leczenie za pomocą więcej niż trzech nowych kropli jaskry. Podjęte zostaną wysiłki, aby nie uwzględnić pacjentek w ciąży, a pacjentki w ciąży lub planujące zajście w ciążę zostaną wykluczone.

Dalsze szczegóły dotyczące raportowania dotyczącego bezpieczeństwa przedstawiono poniżej. Raportowanie dotyczące bezpieczeństwa i) Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych. Instytucja wyraża zgodę na to, aby Badacz-Sponsor przekazywał firmie Regeneron następujące informacje dotyczące bezpieczeństwa w związku z Produktem Regeneron na adres Medical.safety@regeneron.com w ciągu dwudziestu czterech (24) godzin od świadomości i należy je zebrać/zapisać w języku angielskim na formularzu MedWatch FDA lub innym formularzu raportowania bezpieczeństwa, stosownie do przypadku:

1. Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane („SAE”) (bez względu na przyczynę) od chwili wyrażenia zgody do 30 dni od ostatniej dawki produktu Regeneron (VEGF Trap, 8 mg).

   (a) SAE zdefiniowane w FDA 21 CFR 312.32, które obejmują, dla uniknięcia wątpliwości, zdarzenia niepożądane, które: (i) zagrażają życiu i/lub (ii) powodują (A) śmierć, (B) w -hospitalizacja pacjenta lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji, (C) trwała lub znaczna niepełnosprawność lub niesprawność, lub (D) wada wrodzona lub wada wrodzona; oraz (b) wszystkie poważne i/lub mniej poważne zgłoszenia dotyczące: (i) przedawkowania, (ii) nadużycia, (iii) niewłaściwego użycia, (iv) błędu w leczeniu (definiowanego jako niezamierzone niepowodzenie w procesie leczenia odwykowego, które prowadzi do lub spowodowało potencjalne ryzyko spowodowania szkody dla uczestnika badania (na przykład kwestie związane z wydawaniem i podawaniem VEGF Trap, 8 mg (Aflibercept HD) – Wytyczne dotyczące protokołu albo (A) docierają do uczestnika badania, albo (B) są przechwytywane i nigdy dotarł do uczestnika badania, ale mógł wyrządzić szkodę), (v) narażenie zawodowe i/lub (vi) brak skuteczności terapeutycznej.

   (i) Przedawkowanie objawowe (dawka większa niż 8 mg), w tym przedawkowanie spowodowane błędem w leczeniu, tj. błędem w przepisywaniu, podaniu, wydawaniu, dawkowaniu, niedozwolonym wskazaniu lub populacji

2. Działania niepożądane o szczególnym znaczeniu („AESI”) występujące podczas badania (a) nie dotyczy dla VEGF Trap, 8 mg zdarzenia zapalne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka i tęczówki, zapalenie wewnątrzgałkowe, odwarstwienie siatkówki/łzawienie siatkówki, zaćma pourazowa, przejściowe podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego wymagające operację jaskry lub leczenie za pomocą więcej niż trzech nowych kropli przeciwjaskrowych.
3. Ciąża. (a) Jakakolwiek ciąża u kobiety biorącej udział w badaniu [lub partnerce mężczyzny biorącego udział w badaniu] podczas badania lub w ciągu 120 dni od ostatniej dawki produktu Regeneron. (b) Wszelkie powikłania ciąży występujące u uczestniczki badania [lub partnerki uczestnika badania] i/lub płodu i/lub noworodka, które spełniają kryteria SAE. (c) Wyniki wszystkich takich ciąż.

ii) Wymagania dotyczące raportowania bezpieczeństwa dla FDA. Badacz-Sponsor będzie rejestrował i zgłaszał informacje dotyczące bezpieczeństwa zgodnie z Protokołem oraz będzie zgłaszał informacje dotyczące bezpieczeństwa FDA lub lokalnym władzom ds. zdrowia zgodnie z obowiązującymi wymogami. Ponadto wszystkie zgłoszenia kierowane do FDA lub lokalnych władz ds. zdrowia należy zgłaszać firmie Regeneron. Szczegółowy opis podsumowujący przebieg zdarzenia, w tym jego ocenę, leczenie i wynik, należy przedstawić w formularzu MedWatch lub innym formularzu raportowania dostarczonym przez firmę Regeneron. Jeśli są dostępne, należy podać konkretne lub szacunkowe daty wystąpienia zdarzenia, leczenia i jego ustąpienia. W narracji należy również podsumować historię choroby, przyjmowane jednocześnie leki i dane laboratoryjne istotne dla zdarzenia. W przypadku zdarzeń śmiertelnych w opisie należy podać, czy przeprowadzono lub zostanie przeprowadzona sekcja zwłok, oraz załączyć jej wyniki, jeśli są dostępne. Informacje niedostępne w momencie sporządzania raportu wstępnego należy udokumentować w raporcie uzupełniającym. Dokumenty źródłowe (w tym dokumentacja szpitalna lub medyczna, raporty diagnostyczne itp.) zostaną podsumowane w opisie w formularzu MedWatch FDA lub innym formularzu raportowym dostarczonym przez firmę Regeneron, przechowywanym przez Badacza-Sponsora i będą dostępne na żądanie.

Okres raportowania SAE:

SAE podlegające temu postanowieniu dotyczącemu raportowania to te, które wystąpiły od chwili wyrażenia świadomej zgody do 30 dni po zaprzestaniu stosowania produktu Regeneron. SAE, które wystąpią później niż 30 dni po odstawieniu produktu Regeneron, zostaną zgłoszone tylko wtedy, gdy badacz uzna, że ​​badany lek spowodował AE/SAE.

Skrzynka pocztowa do zgłaszania zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa: Medical.safety@regeneron.com

Względy statystyczne, w tym uzasadnienie wielkości próby

Planuje się włączyć do tego badania fazy 4 piętnastu pacjentów. Powinno to zapewnić moc statystyczną do oceny poprawy ostrości wzroku i zmniejszenia CMT w stosunku do wartości wyjściowych. Przerwy pomiędzy terapią dużymi dawkami afliberceptu. Powinno to również zapewnić wystarczającą moc do porównania zarówno danych PK, jak i poziomów cytokin u pacjentów po witrektomii i bez niej, z DME. Analiza statystyczna obejmowałaby dwuramienny test t-testujący studentów i test ANOVA.