Hochdosiertes Aflibercept bei diabetischem Makulaödem bei Patienten mit vorheriger Vitrektomie

Patienten mit DME und früherem PPV werden mit einem Treat-Extend-Stop (TES)-Protokoll6 behandelt, das ich zuvor veröffentlicht habe. Nachfolgend finden Sie die Beschreibung des TES-Protokolls, veröffentlicht im International Journal of Retina and Vitreous.7 Dieses Protokoll wurde ursprünglich bei Patienten mit neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration (nAMD) angewendet, wird jedoch in dieser Studie für die Behandlung von Patienten mit DMÖ angepasst.

Die Patienten wurden nach dem Treat-and-Extend-Stop (TES)-Protokoll behandelt, das eine Variante des Treat-and-Extend-Regimes darstellt. Das TES-Behandlungsprotokoll erforderte 3 Aufladungsinjektionen im Behandlungsintervall von 4 bis 6 Wochen. Bei der klinischen Untersuchung und im OCT wurde das Dosierungsintervall bei Patienten mit trockener Makula um 1 bis 2 Wochen verlängert. Alle Anzeichen von Flüssigkeit im OCT und vermindertem Sehvermögen wurden sorgfältig überwacht. Wenn Flüssigkeit oder eine Verschlechterung des Sehvermögens festgestellt wurde, wurde das Dosierungsintervall verkürzt. Nach erfolgreicher Behandlung der Patienten nach verkürztem Intervall durften die Patienten das Intervall für die nächsten 2 bis 4 Injektionen um eine Woche verlängern. Bei Patienten mit gutem Ansprechen ohne Verschlechterung des Sehvermögens, die jedoch während des ersten 4- bis 6-wöchigen Behandlungsintervalls leichte Flüssigkeitsmengen aufwiesen, wurde das gleiche Intervall beibehalten. Bei Patienten mit völligem Fehlen von Flüssigkeit in der Makula wurde das Dosierungsintervall um 1 bis 2 Wochen verlängert. Die Verlängerung des Dosierungsintervalls wurde fortgesetzt, bis zwischen den Besuchen 12 Wochen lagen. Um ein erneutes Auftreten von Flüssigkeit zu vermeiden, wurden die Patienten nach Erreichen des 12-Wochen-Intervalls sorgfältig überwacht. Patienten, bei denen eine Verschlechterung des Sehvermögens oder eine Zunahme der Metamorphopsie auftrat, wurden angewiesen, sich für einen früheren Rückbesuch mit der Praxis in Verbindung zu setzen.

In dieser Studie werden Patienten, die zuvor eine Vitrektomie hatten und an DME leiden, mit hochdosiertem Aflibercept behandelt, bis sich die Flüssigkeit aufgelöst hat. Anschließend wird das Zeitintervall zwischen den Behandlungen für diese Patienten verlängert, während eine flüssigkeitsfreie Makula erhalten bleibt.

• VEGF Trap, 8 mg ist für die intravitreale Verabreichung vorgesehen.
• VEGF Trap, 8 mg Studienmedikament, wird in Einwegfläschchen bereitgestellt
• Das Erscheinungsbild der Durchstechflasche besteht aus klarem 2R-Glas mit 13 mm grauem West 4432/50-Stopfen mit FluroTec®-Beschichtung und 13 mm königsblauem Flip-off-Siegel.
• Die Formulierung des VEGF Trap, 8 mg, besteht aus sterilem, rekombinantem VEGF Trap-Protein in Fläschchen, 114,3 mg/ml, in einer wässrigen gepufferten Lösung, pH 5,8, enthaltend 50 mM Argininmonohydrochlorid, 10 mM Histidin, 5 % (Gew./Vol.) Saccharose und 0,03 % (w/v) Polysorbat 20.
• Im Originalkarton gekühlt bei 2 °C – 8 °C (36 °F – 46 °F) lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Sehschärfe und CMT werden vor der Vitrektomie und vor der Aufnahme in die Studie nach der PPV aufgezeichnet. Sehschärfe und CMT werden bei jedem Behandlungsbesuch aufgezeichnet. Auch die diabetische Retinopathie (DR) wird beim Besuch vor der Aufnahme anhand von Weitfeld-Fundusfotos (FP) und Fluoreszenzangiographie (FA) beurteilt. DR wird auch als sekundärer Endpunkt nach 6 Monaten und beim einjährigen Besuch unter Verwendung von FP und FA bewertet

Studiendauer

Die Studiendauer beträgt ein Jahr mit aktiver Behandlung mit hochdosiertem Aflibercept bei Patienten mit DME, die zuvor vitrektomiert wurden.

Sicherheitsberichte einschließlich SAEs, AESI und Schwangerschaft

Sicherheitsberichte werden gemäß dem üblichen Protokoll für Phase-4-Studien, einschließlich SAEs, AESIs und Schwangerschaft, an die Überwachung nach der Zulassung übermittelt. Bei SAEs werden diese sowohl der Überwachung nach der Zulassung, Regeneron als auch dem ASRS ReST-Komitee gemeldet. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zählen Tod, zerebrovaskuläre Ereignisse, Myokardinfarkt, Krankenhausaufenthalt und eine Verschlechterung des Sehvermögens über 6 Linien. Zu den AESIs gehören entzündliche Ereignisse wie Uveitis und Iritis, intraokulare Entzündung, Netzhautablösung/Netzhautriss, traumatischer Katarakt, vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks, der eine Glaukomoperation erfordert, oder die Behandlung durch mehr als drei neue Glaukomtropfen. Es werden Anstrengungen unternommen, um schwangere Patientinnen nicht einzubeziehen. Patientinnen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, werden ausgeschlossen.

Weitere Details zur Sicherheitsberichterstattung sind unten aufgeführt. Sicherheitsberichterstattung i) Meldung unerwünschter Ereignisse. Die Institution erklärt sich damit einverstanden, dass der Sponsor-Ermittler die folgenden Sicherheitsinformationen im Zusammenhang mit dem Regeneron-Produkt an Regeneron unter medical.safety@regeneron.com meldet innerhalb von vierundzwanzig (24) Stunden nach Kenntniserlangung und muss in englischer Sprache auf dem FDA-MedWatch-Formular oder einem anderen Sicherheitsberichtsformular (sofern zutreffend) erfasst/aufgezeichnet werden:

1. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse („SAEs“) (unabhängig von der Kausalität) vom Zeitpunkt der Einwilligung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Regeneron-Produkts (VEGF-Falle, 8 mg).

   (a) SAEs im Sinne von FDA 21 CFR 312.32, wozu, um Zweifel auszuschließen, unerwünschte Ereignisse gehören, die: (i) lebensbedrohlich sind und/oder (ii) (A) zum Tod führen, (B) in - Krankenhausaufenthalt des Patienten oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts, (C) anhaltende oder erhebliche Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit oder (D) eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler; und (b) alle schwerwiegenden und/oder nicht schwerwiegenden Berichte über: (i) Überdosierung, (ii) Missbrauch, (iii) Missbrauch, (iv) Medikationsfehler (definiert als ein unbeabsichtigter Fehler im Arzneimittelbehandlungsprozess, der dazu führt oder geführt hat). das Potenzial, zu einer Schädigung des Studienteilnehmers zu führen (z. B. Probleme im Zusammenhang mit der Abgabe und Verabreichung), die entweder (A) den Studienteilnehmer erreichen oder (B) abgefangen werden und niemals ein Studienteilnehmer erreichten, aber potenziell Schaden anrichten konnten), (v) berufsbedingte Exposition und/oder (vi) mangelnde therapeutische Wirksamkeit.

   (i) Symptomatische Überdosierung (Dosis über 8 mg), einschließlich Überdosierung aufgrund von Medikationsfehlern, d. h. Fehler bei der Verschreibung, Verabreichung, Abgabe, Dosierung, unzulässiger Indikation oder Population

2. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse („AESIs“), die während der Studie auftraten (a) n/a für VEGF Trap, 8 mg entzündliche Ereignisse einschließlich Uveitis und Iritis, intraokulare Entzündung, Netzhautablösung/Netzhautriss, traumatischer Katarakt, vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks erforderlich Glaukom-Operation oder durch mehr als drei neue Glaukom-Tropfen behandelt werden.
3. Schwangerschaft. (a) Jede Schwangerschaft, die bei einer weiblichen Studienteilnehmerin [oder der Partnerin einer männlichen Studienteilnehmerin] während der Studie oder innerhalb von 120 Tagen nach der letzten Dosis des Regeneron-Produkts auftritt. (b) Jede Schwangerschaftskomplikation, die eine weibliche Studienteilnehmerin [oder die Partnerin einer männlichen Studienteilnehmerin] und/oder einen Fötus und/oder ein Neugeborenes betrifft und die SAE-Kriterien erfüllt. (c) Ergebnisse für alle derartigen Schwangerschaften.

ii) Anforderungen an die Sicherheitsberichterstattung an die FDA. Der Sponsor-Ermittler wird Sicherheitsinformationen gemäß dem Protokoll aufzeichnen und melden und Sicherheitsinformationen gemäß den geltenden Anforderungen an die FDA oder die örtliche Gesundheitsbehörde melden. Darüber hinaus sind alle Meldungen an die FDA oder die örtliche Gesundheitsbehörde an Regeneron zu melden. Auf dem MedWatch-Formular oder einem anderen von Regeneron bereitgestellten Berichtsformular sollte eine detaillierte Beschreibung des Verlaufs des Ereignisses, einschließlich seiner Bewertung, Behandlung und seines Ergebnisses, bereitgestellt werden. Sofern verfügbar, sollten konkrete oder geschätzte Daten für den Beginn, die Behandlung und die Lösung des Ereignisses angegeben werden. Auch die Krankengeschichte, Begleitmedikationen und Labordaten, die für das Ereignis relevant sind, sollten in der Erzählung zusammengefasst werden. Bei tödlichen Ereignissen sollte im Bericht angegeben werden, ob eine Autopsie durchgeführt wurde oder durchgeführt wird, und die Ergebnisse enthalten, sofern verfügbar. Informationen, die zum Zeitpunkt der Erstmeldung nicht vorliegen, müssen in einer Folgemeldung dokumentiert werden. Quelldokumente (einschließlich Krankenhaus- oder Krankenakten, Diagnoseberichte usw.) müssen in der Beschreibung auf dem FDA-MedWatch-Formular oder einem anderen von Regeneron bereitgestellten Berichtsformular zusammengefasst werden, das vom Sponsor-Ermittler aufbewahrt wird und auf Anfrage verfügbar ist.

SAE-Berichtszeitraum:

Die SAEs, die dieser Meldebestimmung unterliegen, sind solche, die vom Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung bis 30 Tage nach Absetzen des Regeneron-Produkts auftreten. SUE, die mehr als 30 Tage nach Absetzen des Regeneron-Produkts auftreten, werden nur dann gemeldet, wenn der Prüfer davon ausgeht, dass das Studienmedikament das UE/SAE verursacht hat.

Postfach für Sicherheitsberichte: Medical.safety@regeneron.com

Statistische Überlegungen einschließlich der Begründung der Stichprobengröße

Es ist geplant, 15 Patienten in diese Phase-4-Studie einzubeziehen. Dies sollte eine statistische Aussagekraft zur Beurteilung der Verbesserung der Sehschärfe und der CMT-Abnahme gegenüber dem Ausgangsintervall zwischen einer hochdosierten Aflibercept-Therapie liefern. Dies sollte auch genügend Leistung ermöglichen, um sowohl PK-Daten als auch Zytokinspiegel bei Patienten mit und ohne Vitrektomie mit DME zu vergleichen. Die statistische Analyse würde aus gepaarten T-Tests und ANOVA-Tests für zweiarmige Studenten bestehen.