Aflibercept em altas doses no edema macular diabético em pacientes com vitrectomia prévia

Pacientes com EMD e VPP anterior serão tratados com um protocolo Treat-Extend-Stop (TES)6 que publiquei anteriormente. Segue abaixo a descrição do protocolo TES publicado no International Journal of Retina and Vitreous.7 Este protocolo foi originalmente usado em pacientes com degeneração macular relacionada à idade neovascular (DMRIn), mas está sendo adaptado para o tratamento de pacientes com EMD neste estudo.

Os pacientes foram tratados seguindo o protocolo tratar e estender-parar (TES), que é uma variante do regime tratar e estender. O protocolo de tratamento TES exigiu 3 injeções de carga com intervalo de tratamento de 4 a 6 semanas. Após exame clínico e na OCT, o intervalo entre doses foi prolongado em 1 a 2 semanas em pacientes com mácula seca. Qualquer evidência de fluido na OCT e diminuição da visão foi cuidadosamente monitorada. Se fosse detectado líquido ou piora da visão, o intervalo entre doses era reduzido. Após o manejo bem-sucedido dos pacientes após a diminuição do intervalo, os pacientes foram autorizados a aumentar o intervalo em 1 semana para as próximas 2 a 4 injeções. Nos pacientes com boa resposta sem piora da visão, mas apresentando presença de líquido leve durante o intervalo inicial de tratamento de 4 a 6 semanas, o mesmo intervalo foi mantido. Em pacientes com ausência completa de líquido na mácula, o intervalo entre doses foi estendido em 1 a 2 semanas. A extensão do intervalo de dosagem continuou até atingir 12 semanas entre as visitas. Para evitar a recorrência de líquidos, os pacientes foram monitorados cuidadosamente assim que o intervalo de 12 semanas foi atingido. Os pacientes que apresentaram deterioração da visão ou aumento da metamorfopsia foram orientados a entrar em contato com o consultório para retorno mais precoce.

Neste estudo, os pacientes que tiveram uma vitrectomia anterior e têm DME serão tratados com altas doses de aflibercept até que o fluido seja resolvido e então o intervalo de tempo entre os tratamentos para esses pacientes será estendido, mantendo uma mácula livre de fluido.

• VEGF Trap, 8 mg destina-se à administração intravítrea.
• VEGF Trap, medicamento em estudo de 8 mg, será fornecido em frasco de uso único
• A aparência do frasco para injetáveis ​​será de vidro transparente 2R com rolha cinza West 4432/50 de 13 mm com revestimentos FluroTec® e selo removível azul royal de 13 mm.
• A formulação do VEGF Trap, 8 mg é proteína recombinante VEGF Trap estéril, em frasco, 114,3 mg/mL, em solução aquosa tamponada, pH 5,8, contendo monocloridrato de arginina 50 mM, histidina 10 mM, 5% (p/v) de sacarose e 0,03% (p/v) de polissorbato 20.
• Conservar refrigerado a 2°C - 8°C (36°F - 46°F) na embalagem original para proteger da luz.

A acuidade visual e o CMT serão registrados antes da vitrectomia e antes da inclusão no estudo, após o PPV. A acuidade visual e o CMT serão registrados em cada visita de tratamento. A retinopatia diabética (RD) também será avaliada na visita antes da inclusão usando fotos de fundo de campo amplo (FP) e angiografia com fluoresceína (FA). A DR também será avaliada como desfecho secundário aos 6 meses e na visita de um ano utilizando FP e FA

Duração do estudo

A duração do estudo será de um ano de tratamento ativo com aflibercept em altas doses em pacientes com EMD que foram previamente vitrectomizados.

Relatórios de segurança, incluindo SAEs, EAIE e gravidez

Os relatórios de segurança serão transmitidos à vigilância pós-aprovação, de acordo com o protocolo habitual para estudos de fase 4, incluindo EAG, EAIE e gravidez. Para SAEs, estes serão relatados à vigilância pós-aprovação, à Regeneron e ao comitê ASRS ReST. Os SAEs incluiriam morte, incidentes cerebrovasculares, infarto do miocárdio, hospitalização e diminuição da visão em mais de 6 linhas. Os EAIEs incluiriam eventos inflamatórios, incluindo uveíte e irite, inflamação intraocular, descolamento/ruptura de retina, catarata traumática, elevação transitória da pressão intraocular que requer cirurgia de glaucoma ou controlada por mais de três novos colírios para glaucoma. Serão feitos esforços para não incluir pacientes grávidas e aquelas pacientes grávidas ou que planejam engravidar serão excluídas.

Mais detalhes sobre relatórios de segurança são descritos abaixo. Relatórios de Segurança i) Relatórios de Eventos Adversos. A Instituição concorda que o Investigador Patrocinador deverá relatar as seguintes informações de segurança relacionadas ao Produto Regeneron à Regeneron em medical.safety@regeneron.com dentro de vinte e quatro (24) horas após o conhecimento, e devem ser coletados/registrados em inglês no Formulário MedWatch da FDA ou outro formulário de relatório de segurança, conforme aplicável:

1. Todos os eventos adversos graves ("SAEs") (independentemente da causalidade) desde o momento do consentimento até 30 dias da última dose do produto Regeneron (VEGF Trap, 8 mg).

   (a) SAEs conforme definido pela FDA 21 CFR 312.32, que inclui, para evitar dúvidas, eventos adversos que: (i) são fatais e/ou (ii) resultam em (A) morte, (B) em -hospitalização do paciente ou prolongamento da hospitalização existente, (C) deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, ou (D) anomalia congênita ou defeito de nascença; e (b) todos os relatos graves e/ou não graves de: (i) overdose, (ii) abuso, (iii) uso indevido, (iv) erro de medicação (definido como uma falha não intencional no processo de tratamento medicamentoso que leva ou causou o potencial de causar danos ao sujeito do estudo (por exemplo, questões relacionadas à dispensação e administração que VEGF Trap, 8 mg (Aflibercept HD) - Orientação do Protocolo (A) chega ao sujeito do estudo ou (B) é interceptado e nunca atingiu um sujeito do estudo, mas tinha potencial para causar danos), (v) exposição ocupacional e/ou (vi) falta de eficácia terapêutica.

   (i) Sobredosagem sintomática (dose superior a 8 mg), incluindo sobredosagem devido a erro de medicação, ou seja, erro de prescrição, administração, dispensação, dosagem, indicação não autorizada ou população

2. Eventos Adversos de Interesse Especial ("AESIs") ocorridos durante o estudo (a) n/a para VEGF Trap, eventos inflamatórios de 8 mg, incluindo uveíte e irite, inflamação intraocular, descolamento de retina/ruptura de retina, catarata traumática, elevação transitória da pressão intraocular exigindo cirurgia de glaucoma ou tratada com mais de três novos colírios para glaucoma.
3. Gravidez. (a) Qualquer gravidez que ocorra em uma mulher participante do Estudo [ou parceira de um homem participante do Estudo], durante o Estudo ou dentro de 120 dias após a última dose do Produto Regeneron. (b) Qualquer complicação da gravidez que afete uma mulher participante do estudo [ou parceira de um homem sujeito do estudo] e/ou feto e/ou recém-nascido que atenda aos critérios SAE. (c) Resultados para todas essas gestações.

ii) Requisitos de relatórios de segurança para a FDA. O Investigador Patrocinador registrará e relatará informações de segurança de acordo com o Protocolo e reportará informações de segurança ao FDA ou autoridade de saúde local de acordo com os requisitos aplicáveis. Além disso, todos os relatórios à FDA ou à autoridade de saúde local deverão ser comunicados à Regeneron. Uma narrativa detalhada resumindo o curso do evento, incluindo sua avaliação, tratamento e resultado, deve ser fornecida no Formulário MedWatch ou outro formulário de notificação que possa ser fornecido pela Regeneron. Datas específicas ou estimadas de início, tratamento e resolução do evento devem ser incluídas, quando disponíveis. A história médica, os medicamentos concomitantes e os dados laboratoriais relevantes para o evento também devem ser resumidos na narrativa. Para eventos fatais, a narrativa deve indicar se uma autópsia foi ou será realizada e incluir os resultados, se disponíveis. As informações não disponíveis no momento do relatório inicial devem ser documentadas num relatório de acompanhamento. Os documentos de origem (incluindo registros hospitalares ou médicos, relatórios de diagnóstico, etc.) serão resumidos na narrativa no Formulário MedWatch da FDA ou outro formulário de relatório que possa ser fornecido pela Regeneron retido pelo Investigador Patrocinador e estarão disponíveis mediante solicitação.

Período de relatório SAE:

Os EAGs que estão sujeitos a esta disposição de relatório são aqueles que ocorrem desde o momento do consentimento informado até 30 dias após a descontinuação do produto Regeneron. Os EAGs que ocorrerem mais de 30 dias após a descontinuação do produto Regeneron serão relatados apenas se o investigador acreditar que o medicamento do estudo causou o EA/EAG.

Caixa de correio para relatórios de segurança: medical.safety@regeneron.com

Considerações estatísticas incluindo a justificativa do tamanho da amostra

Quinze pacientes seriam planejados para serem incluídos neste estudo de fase 4. Isto deve fornecer poder estatístico para avaliar as melhorias na acuidade visual e a diminuição da CMT desde o intervalo basal entre a terapia com altas doses de aflibercept. Isso também deve permitir poder suficiente para comparar os dados farmacocinéticos e os níveis de citocinas em pacientes, com e sem vitrectomia, com DME. A análise estatística seria o teste t pareado de estudantes de dois braços e o teste ANOVA.