肥満関連疾患の予防におけるケトン体の因果的役割 - 遺伝疫学とランダム化試験を組み合わせて因果関係を推測する (KETO-GENETIC)

過剰な体重は、心血管疾患、2 型糖尿病、腎臓病、さまざまながんなどのいくつかの病気のリスクを高めます。 肥満関連疾患、特に薬理学的介入が適さない過体重および中等度肥満の範囲にある人々に対しては、予防戦略が必要である。

低炭水化物（ケトジェニック）ダイエットは、体重管理のために人気があります。 ケトジェニックダイエットは循環ケトン体を増加させ、心臓代謝の健康マーカーに好ましい影響を与える可能性があります。 ただし、ケトジェニックダイエットには有害な栄養素組成（高飽和脂肪/赤身の肉、低繊維）が含まれています。 ケトジェニックダイエットが長期的な健康に及ぼす最終的な影響は不明です。 ケトンサプリメントは循環ケトン体を増加させることができ、潜在的に有害な食事に固執することなくケトーシスの利点を提供する可能性があります。

複雑な曝露（例：食事）と長期的な結果（例：病気）の間の因果関係を確立することは困難です。 MRC と NIHR による栄養と人間の健康研究のレビュー (2017) では、栄養と健康の分野における進歩に対する主要な障壁として「観察研究への（合理的な依存ではなく）過剰な依存」が強調されています。 ランダム化比較試験（RCT）は因果関係の推論を容易にしますが、長期的な結果を得るには費用と時間がかかり、多くの場合アドヒアランスの低下に悩まされます。 メンデルランダム化 (MR) は、重要な仮定に基づいて因果関係を推定できます。 これらの仮定に対する挑戦には、原因因子と相互に相関している可能性のある複雑な行動への曝露（食事など）が含まれます。

私たちの提案は、人間の肥満関連疾患のリスクに対するケトーシス（食事とサプリメントによる）の因果関係を確立するための研究デザインの新しい組み合わせでこれらの限界に対処するものです。

私たちは、厳密に管理された短期 RCT と MR を組み合わせて、短期的な反応を長期的なエンドポイントに結び付けます。 私たちは、食事介入に応じた絶食状態および食後の状態における循環（血液）および組織特異的（脂肪）のトランスクリプトーム応答およびプロテオミクス応答を調べ、ゲノムワイド関連研究から一塩基多型を同定することでこれらをMRに翻訳します。 このアプローチは、食事の順守が管理された摂食によって確認され、MR への曝露としての中間分子形質が因果形質と相互相関する可能性が低いため、RCT と MR の限界を克服します。