Le rôle causal des corps cétoniques dans la prévention des maladies associées à l'obésité - Combiner l'épidémiologie génétique avec un essai randomisé pour déduire la causalité (KETO-GENETIC)

L’excès de poids augmente le risque de plusieurs maladies dont les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, les maladies rénales et divers cancers. Il existe un besoin de stratégies préventives pour les maladies associées à l'obésité, en particulier pour les personnes en surpoids et modérément obèses pour lesquelles une intervention pharmacologique peut ne pas être appropriée.

Les régimes pauvres en glucides (cétogènes) sont populaires pour contrôler le poids. Les régimes cétogènes augmentent les cétones en circulation, ce qui peut avoir des effets favorables sur les marqueurs de santé cardiométaboliques. Cependant, le régime cétogène a une composition nutritionnelle associée à des méfaits (riche en graisses saturées/viande rouge et faible en fibres). Les effets nets des régimes cétogènes sur la santé à long terme ne sont pas clairs. Les suppléments de cétones peuvent augmenter les cétones en circulation et pourraient offrir les avantages de la cétose sans avoir besoin d’adhérer à un régime alimentaire potentiellement nocif.

Établir un lien de causalité entre des expositions complexes (par exemple, un régime alimentaire) et des résultats à long terme (par exemple, une maladie) est un défi. L'examen du MRC et du NIHR sur la recherche en nutrition et en santé humaine (2017) a mis en évidence une « dépendance excessive (par opposition à une confiance raisonnable) à l'égard des études observationnelles » comme un obstacle majeur à la progression dans le domaine de la nutrition et de la santé. Les essais contrôlés randomisés (ECR) facilitent l'inférence causale, mais pour les résultats à long terme, ils sont coûteux, prennent du temps et souffrent souvent d'une adhésion décroissante. La randomisation mendélienne (MR) peut estimer les effets causals sous réserve d'hypothèses clés. Un défi à ces hypothèses comprend les expositions comportementales complexes (par exemple, le régime alimentaire), qui pourraient être corrélées à des facteurs causals.

Notre proposition répondra à ces limites avec une nouvelle combinaison de modèles d'étude pour établir les effets causals de la cétose (via l'alimentation et la supplémentation) sur le risque de maladie associé à l'obésité chez l'homme.

Nous combinerons un ECR à court terme étroitement contrôlé avec l'IRM pour relier les réponses à court terme aux paramètres à long terme. Nous examinerons les réponses transcriptomiques et protéomiques circulantes (sang) et spécifiques aux tissus (adipeux) à jeun et postprandiale en réponse à nos interventions diététiques et les traduirons en MR en identifiant des polymorphismes mononucléotidiques à partir d'études d'association à l'échelle du génome. Cette approche surmonte les limites des ECR et de la MR, car le respect des régimes sera confirmé par une alimentation contrôlée, et les traits moléculaires intermédiaires, car l'exposition à la MR sont moins susceptibles d'être intercorrélés avec les traits causals.